基于Orphanet數 據庫對我國罕見病神經系統表現分類的研究

張愛麗 肖亦爽 李靜 李祎 李楊方 李明 李麗君 譚力 張楨

1昆明醫科大學附屬延安醫院（昆明 650051）；2昆明醫科大學附屬兒童醫院/云南省兒科疾病研究所（昆明 650034）

罕見病（rare disease）是指發病率極低、患病人口數量極少的疾病。按中華醫學會遺傳學分會關于中國罕見病低于1/500 000或新生兒發病率低于1/10 000的患病率推算，我國罕見病患者的數量不可小覷。目前我國對罕見病的認識還不足，阻礙了罕見病的診治發展。通過提高對罕見病的認識，可為罕見病的診治發展尋找新的契機。

回顧我國學者［1-3］對國內外罕見病研究領域的分析顯示，國內外對罕見病的研究側重于政策方面；受罕見病發病率低、醫學資源不均衡等因素限制，罕見病的實證性研究僅見于個案報道；這些個案報道以描述神經系統臨床表現復雜多樣居多，并認為上述情況易漏診誤診延長診斷時間［4］。在缺乏大量病例數據的情況下，如何加強對罕見病神經系統臨床癥狀和體征的認識和辨別成為一個難題。本文參考曲艷吉等［5］總結的罕見疾病研究方法，選擇全球最大的Orphanet數據庫，使用國外臨床專家建立的罕見病本體語言Orphanet分類，通過以罕見病神經系統表現分類為切入點進行研究，了解罕見病神經系統的癥狀和體征，以期提高對罕見病神經系統表現的認識，為進一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 Orphanet數據庫 該數據庫于1997年由罕見病專家、倡導者 Ségolène Aymé創建?，F由法國國家健康與醫學研究院（French National Insti?tute of Health and Medical Research，INSERM）負責協調和管理，是目前全球最大的罕見病數據庫。從2000年起，受歐盟委員會資助，由40多個國家的組織機構、有關領域的專家共同長期審查和維護。本研究使用罕見病本體語言Orphanet分類，對我國罕見神經系統表現的分類進行研究，不僅獲得了高質量的研究資料，也使研究具有可靠性和可操作性。

1.1.2 參考罕見病名錄

1.1.2.1 《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》（以下簡稱上海版名錄） 上海市衛生和計劃生育委員會發布的滬衛計婦幼〔2016〕005號文件，根據中華醫學會醫學遺傳學分會提出的中國罕見病定義，將基本符合患病率，且具有明確診斷技術方法，干預措施具有一定療效的罕見病收錄在案，該目錄收錄了56種罕見疾病。

1.1.2.2 《中國罕見病名錄（2017修訂版）》（以下簡稱全國版名錄） 由國內專注于罕見病領域的非盈利機構罕見病發展中心，根據罕見病的全球發病率、國內外已有藥物治療的罕見病、國內罕見病患者組織對應的病種、中國臺灣地區罕見病名錄以及國內基因檢測機構的臨床檢出率等因素，整理收錄了144種罕見病。

1.2 方法 如圖1所示，篩選出罕見病名錄中符合Orphanet分類的罕見神經系統疾病。按照相同的ORPHA number編碼將罕見病進行分類，并分析分類的結果。

圖1 罕見神經系統疾病篩選流程Fig.1 Screening procedures of rare diseases of the nervous system

2 結果

2.1 符合罕見病Orphanet分類的罕見神經系統疾病 上海版和全國版名錄共收錄200種罕見病，經去重后剩余181種罕見病，從中篩選出符合罕見病Orphanet分類的罕見神經系統疾病57種。按照國際疾病分類（ICD?10）編碼將篩選結果整理見表1。

結果顯示：符合罕見病Orphanet分類的罕見神經系統疾病占罕見病名錄疾病總數的31.49%。罕見神經系統疾病覆蓋了國際疾病分類（IDC?10）C類腫瘤，D類血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫機能的異常疾病，E類內分泌、營養和代謝疾病，F類精神和行為障礙，G類神經系統疾病，I類循環系統疾病，Q類先天性畸形、變形和染色體異常。其中E類疾病比例最大（35.08%），其次是G類（33.33%），Q類（28.80%），其他類別疾病比例較低。

2.2 基于Orphanet數據庫對罕見病神經系統表現分類的結果 按照罕見神經系統疾病下的相同ORPHA number編碼，57種罕見神經系統疾病可分為10類。見表2。

結果顯示：（1）周圍神經病變［9］多由銅、酪氨酸、有機酸、脂肪酸等物質代謝紊亂，以及溶酶體病和線粒體病等細胞器病的功能障礙引起，主要表現為運動障礙、感覺障礙、反射障礙；（2）癲癇可由過氧化物氧化障礙、溶酶體神經鞘脂類沉積、線粒體氧化磷酸化障礙以及銅和苯丙氨酸代謝紊亂誘發，多表現為常規治療效果不佳的驚厥、肌肉抽搐、意識障礙以及感覺及情感方面的異常表現等；（3）神經肌肉疾病由遺傳、物質代謝障礙、肌營養不良、免疫介導、運動神經元受損等引起，呈現出進行性加重的肌無力、肌萎縮、強直等神經肌肉受累的臨床表現；（4）伴有精神疾病的罕見神經系統疾病，由溶酶體腦脂質沉積、過氧化物ω氧化障礙、神經系統功能障礙、先天性畸形、變形和染色體異常等因素導致，使罕見病患者出現緩慢智能減退為主要特征的進行性癡呆以及自閉癥；（5）智力障礙多由神經系統的遺傳性疾病和部分遺傳代謝病引起，表現為患者智力活動和發育停留在某個低級階段；（6）神經退行性病變由溶酶體腦脂質沉積、過氧化物ω氧化障礙和神經系統功能異常引起，使中樞細胞神經元喪失，表現出震顫、運動遲緩、肌強直等；（7）運動障礙由遺傳代謝病物質沉積引發，當累及基底節尾狀核時，引起繼發性肌張力障礙或神經系統調節功能異常；（8）罕見的神經炎癥或神經免疫學疾病，由過度活化的巨噬細胞和T淋巴細胞增殖和浸潤引起，導致初期神經系統出現內壓增高、煩躁不安、驚厥、顱神經麻痹、共濟失調等癥狀。（9）罕見的中樞神經系統和視網膜血管疾病，可引起短暫性腦缺血發作或中風。（10）遺傳性神經系統癌癥誘發綜合征，因家族基因突變導致個體具有腫瘤易感性傾向，使罹患腫瘤的風險增加。

表1 篩選結果Tab.1 Filter results

表2 罕見病神經系統癥狀和體征的分類Tab.2 The classification of neurological symptoms and signs of rare diseases

3 討論

通過研究發現，罕見病的神經系統疾病多具有遺傳性和變異性，其異常表現多在中樞神經系統和外周神經系統以及其他外周循環系統中發生，除復雜多樣的神經系統受損混合表現外，還伴有行為精神病學表現，以及基因易感性誘發的中風和腫瘤等綜合征，給鑒別診斷帶來巨大挑戰。本文使用罕見病本體語言Orphanet分類，梳理罕見病神經系統疾病的癥狀和體征，初步展現了復雜神經系統表現與罕見病之間的聯系，并認為應重視E類、G類、Q類疾病神經系統異常的診治，為醫生臨床診療和罕見病隊列研究提供了一種新的參考方法，有助于及早識別罕見病。但是，因研究數據有限以及作者對罕見病研究有待進一步深入，本研究僅選取Orphanet分類的罕見神經系統疾病作為研究對象，具有一定局限性，對罕見病的深入研究還需業界人士的共同努力。

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