骨代謝生化指標對預測絕經后骨質疏松性椎體骨折的臨床意義

謝作棒，沈皆亮，郝 杰，胡偵明

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)的特征是骨的質和量下降、骨的微結構發生改變，繼而導致骨折風險增加，是一類骨骼代謝異常的系統性疾病。絕經后骨質疏松好發時間為絕經以后的10年左右，多為50～70歲的中老年婦女，也被稱I型骨質疏松癥。國際骨質疏松基金會2013年的報告顯示：全球每3s有1例骨質疏松性骨折發生，約50%的女性和20%的男性在50歲之后會遭遇初次骨質疏松性骨折，50%初次骨質疏松性骨折患者可能會發生再次骨質疏松性骨折；女性骨質疏松性椎體骨折后再骨折風險是未發生椎體骨折者的4倍[1-4]。骨質疏松癥發病率高，危害大，已被公認為嚴重的社會公共健康問題，而骨折作為原發性骨質疏松癥最常見的損傷，常為骨質疏松癥患者的首發癥狀及就診原因。因此，預測骨質疏松性骨折風險及早期干預高骨折風險患者顯得尤其重要。骨組織的含量通常用骨密度評估，但骨密度檢測不適合短期隨訪監測，血清骨代謝生化指標檢測則是一種便捷、靈敏度高的檢測方法。骨代謝生化指標獨立于年齡、骨密度等骨質疏松性骨折的風險因素，通過反映全身骨形成和骨吸收的變化而反映骨質疏松性骨折的風險[5]。本文回顧性分析了重慶醫科大學附屬第一醫院骨科及內分泌科住院的110例絕經后骨質疏松癥患者的臨床資料，通過相關性分析研究各項骨代謝生化標志物對預測絕經后骨質疏松性椎體骨折的臨床意義，對絕經后骨質疏松性骨折進行預測從而降低骨折發生的風險。

資料與方法

1 研究對象

回顧性收集2015年7月—2017年7月筆者醫院收治的110例絕經后婦女的臨床資料，51例為OP伴椎體骨折患者(椎體骨折組)，平均年齡為(69.51±6.89)歲；另59例為OP無椎體骨折患者(無椎體骨折組)，平均年齡為(68.20±7.72)歲。所選對象均系自然絕經，無心、腦、腎、血管等嚴重原發性疾病，無甲狀旁腺功能亢進、類風濕性關節炎等代謝性疾病，無骨髓瘤、骨腫瘤等惡性疾病，骨折患者均為新鮮骨折。

2 研究方法

2.1診斷標準 參照WHO推薦的診斷標準，與同性別、同種族健康成人對比，DXA測定的骨密度值降低程度≥2.5個標準差者可診斷為骨質疏松癥(T值≤-2.5 SD)；同時伴有一處或多處骨折為嚴重骨質疏松癥[6]。

2.2骨密度檢測 采用美國HOLOGIC公司生產的ASY-00409雙能X線骨密度檢測儀，測定腰椎、髖部骨密度，取平均值。

2.3骨代謝生化標志物檢測 所有研究對象清晨空腹抽取靜脈血，應用羅氏化學發光法測定PINP、β-CTX、BGP及25-(OH)VitD，試劑盒由美國羅氏公司提供，檢測儀器為美國羅氏公司生產的Cobas e602電化學發光分析儀。應用化學發光法測定PTH、BALP，試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供，檢測儀器為美國貝克曼庫爾特公司的DXI-800化學發光分析儀。應用比色法檢測血清Ca2+、P，試劑盒由美國羅氏公司提供，檢測儀器為美國羅氏公司生產的Cobas 701生化分析儀。

3 統計學分析

結 果

1 一般情況比較

兩組年齡、身高、體重、BMI差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2 骨密度比較

兩組腰椎、髖部骨密度無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者骨密度比較

3 骨代謝生化標志物比較

兩組PINP、BGP、BALP、β-CTX、25(OH)ViD存在統計學差異(P<0.05)，PTH、Ca2+、P差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

4 骨代謝生化指標與絕經后骨質疏松性椎體骨折相關性分析

兩組PINP、BGP、BALP、β-CTX、25(OH)ViD代入二分類Logistic回歸進行相關分析，結果示絕經后骨質疏松性椎體骨折與BALP、β-CTX呈正相關性(P<0.05)，與BGP呈負相關性(P<0.05)，與PINP、25(OH)ViD無顯著相關性(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者骨代謝標志物比較

表4 骨代謝指標與椎體骨折的相關性分析

討 論

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，POP)是由雌性激素缺乏引起的一類常見病，主要發病人群為絕經后婦女，在雌激素缺乏的前提下，受調節的骨代謝平衡被打破，骨的吸收大于骨的合成，致使骨量逐步丟失、骨密度隨之下降，最后導致骨折風險相應的增加。骨折作為OP患者最嚴重且危害巨大的并發癥，摧殘患者的身心健康，破壞患者的生活質量。骨密度作為全球公認的OP診斷金標準，因其局限性較大而在單獨預測骨質疏松性骨折時應用不盡如人意，骨代謝生化指標相比于BMD具有靈敏度高、易于檢測等特點，作為骨形成率和骨吸收率的標志物，其血清濃度反應骨重塑活性，骨重塑活性增高，骨折風險往往隨之增加。有研究表明骨代謝指標能預測POP患者未來2～5年的骨折風險[7]。本項研究中，筆者也發現POP患者伴椎體骨折和POP無椎體骨折組之間腰椎、髖部骨密度均無統計學差異，提示骨密度與骨質疏松性骨折本身并無顯著相關性。同時，李新萍等[8-9]研究發現，在椎體或髖部骨折后骨代謝指標隨時間變化而變化，其在預測骨折風險的準確性方面與時間密切相關，因此本研究所選取的研究對象均是新鮮骨折患者，入院后抽取次日清晨空腹血送檢。

骨骼蛋白質成分中比例最高的為I型膠原。成骨細胞分泌的I型前膠原含N端和C端前肽(PINP和PICP)，隨后被細胞外液的內切肽酶作用下裂解入血，每合成一個膠原分子，就產生一個PINP分子。在膠原生成過程中，PINP與I型膠原分子等比例釋放入血，故可準確地反映膠原的合成及成骨細胞的活性[10]。在骨吸收過程中，I型膠原交聯C末端肽(CTX)作為I型膠原的片段由組織蛋白酶K作用下裂解釋放入血。β-CTX是CTX的同分異構體，與CTX成一定比例，在血清中的含量反映骨吸收的活躍程度。Johansson等[11]總結報道了PINP和CTX與骨折風險相關，每增加一個標準差的PINP和CTX，骨折的風險就增加20%。Dai等[12]也報道了PINP和CTX與髖部骨折風險顯著相關，優勢比(OR)分別為6.63(95%CI：2.02～21.18) 和4.92(95%CI：1.67～14.51)。總之，PINP、β-CTX作為非常有代表性的骨轉化指標，被IOF和IFC共同推薦為相應骨形成和骨吸收的參照指標。本研究結果顯示，OP伴椎體骨折患者與POP無椎體骨折患者的血清PINP、β-CTX具有明顯差異性，其中相關性分析顯示POP骨折與血清β-CTX具有正相關性，與PINP無相關性。POP患者由于雌激素缺乏，骨代謝以骨吸收升高為主，骨吸收大于骨形成，特點與本研究結果相符。

BALP作為細胞外酶在成骨細胞中被合成并分泌入血，是與成骨細胞的細胞膜緊密連接的一種四聚體。BALP水解體內的磷酸酯產生磷酸，為骨細胞合成過程中的鈣鹽形成提供原料，在另一方面，能分解鈣鹽形成的抑制劑-焦磷酸鹽，更加有利于骨的形成。所以，BALP 水平可反映成骨細胞活性，是骨形成的特異及敏感性標志物[13]。本研究也發現，骨折組BALP值較對照組升高，差異有統計學意義，其與絕經后骨質疏松性椎體骨折呈正相關性，說明骨折組成骨細胞活動增強。BALP是骨形成早期的特異性標記物，骨折后在骨重建早期依賴于BALP的表達，一旦出現BALP升高提示存在微骨折的發生，因此發生脆性骨折的風險大大增加。

骨鈣素( BGP)是在發育成熟的成骨細胞上合成分泌的鈣結合肽，是人體骨組織中特異的非膠原蛋白成分。大部分BGP沉積在骨組織間質細胞外和牙質中，與羥磷灰石特異性結合，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結晶，進而增加骨鹽含量，提高骨強度，因此BGP特異性表示成骨活性。少部分BGP入血，其血清BGP 和骨組織BGP 呈一定比例，當成骨細胞功能增強時，血清BGP 升高; 反之下降，引發骨質疏松癥。血清BGP 水平與年齡呈負相關，進入老年后BGP 逐漸下降[14]。本研究也發現，骨折組與對照組血清BGP存在統計學差異，骨折組BGP均值大于對照組，但是相關性分析中血清BGP與骨質疏松性椎體骨折呈負相關性，表明BGP在評價骨折風險時受其他骨代謝指標影響較大。

鈣、磷作為人體基本元素，參與到骨轉化的每個環節，為骨組織形成提供支持，人體中99%以上的鈣、86%左右的磷以羥基磷灰石的形式形成骨鹽。維生素D是膽固醇衍生物的一種，有調節血鈣、 血磷的作用，與骨代謝密切相關。在腸道吸收入血后與VitD結合蛋白結合進入血液循環先到肝臟，在25羥化酶作用而形成更具活性的25(OH)VitD，一部分25(OH)VitD再被血液循環運送至腎臟由1-a 羥化酶羥化，轉化為具有最強生物學活性的1，25(OH)2VitD。雖然，1，25(OH)2VitD 的活性更高，但其半衰期很短，在血中含量相對較低，因此通常通過25(OH)VitD測定水平才能較為準確的反映人體內VitD的真實水平。PTH能增加血Ca濃度而減少血P濃度，是人體內重要的鈣磷調節激素。本研究中發現，POP伴椎體骨折患者與POP無椎體骨折患者的血清Ca、P、PTH之間無統計學差異，血清25(OH)VitD存在統計學差異，回歸分析卻顯示POP椎體骨折與血清25(OH)VitD并無相關性。

本項研究仍存在一些不足之處，作為一項回顧性研究，單中心樣本量較少，存在一定的分析偏倚；再者由于臨床資料的局限，所納入的分析指標有限，尚不能充分探討骨代謝指標對絕經后骨質疏松性骨折的影響。在今后的臨床工作中擬設計一項前瞻對照研究，以期提高循證等級，為臨床決策提供更有力的證據。

骨代謝標志物在預測POP骨折時具有不可或缺的作用。骨密度作為骨質量和骨強度的體現，在預測骨質疏松性椎體骨折方面存在不足。在臨床工作中，高表達的骨代謝指標β-CTX、BALP和相對低表達的BGP提示骨折風險的增加，早期發現絕經后骨代謝異常患者，對其進行早期干預，減少骨質疏松骨折的發生。

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