噻托溴銨聯合茚達特羅治療慢性阻塞性肺病患者的療效及對血管內皮功能的影響

陳琳，楊磊，解鄭良，楊陽

(四川省人民醫院 呼吸科，四川 成都 610072)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以持續氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，全球患病率約為10.2%[1]，在中國40歲以上人群中COPD患病率為9.9%[2]，且呈現逐年增長的趨勢。COPD臨床癥狀包括慢性咳嗽、胸悶、呼吸困難等，由于病情反復，對患者身心健康造成了極大的影響。COPD的發展過程中常常伴隨血管內皮功能失調，因此在治療COPD的同時，也應考慮維持血管內皮細胞的功能。目前，用于治療COPD藥物主要有沙美特羅、噻托溴銨、茚達特羅等支氣管擴張劑。本研究采用茚達特羅聯合噻托溴銨治療COPD穩定期B、C級患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2016年1月于我院收治的COPD穩定期B、C級患者86例。排除標準：(1) 合并嚴重的心、肝、腎、腦等臟器疾病；(2) 合并其他肺部或支氣管疾病；(3) 合并惡性腫瘤、窄角型青光眼或自身免疫系統疾病；(4) 受試前4周內有全身感染；(5) 曾有肺切除病史；(6) 對本方案藥物過敏。退出標準：(1) 依從性差；(2) 治療期間合并使用其他治療COPD藥物；(3) 并發其他急性疾病合并使用可能干擾實驗藥物的其他藥物；(4) 未按要求完成所有檢查項目，無法進行評價。按隨機數字表法分為對照組和聯合組各43例，試驗期間對照組因新發肺癌退出2例，兩組一般資料具有可比性(均P>0.05)，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準且患者知情同意。

1.2 診斷標準

表1入組患者一般資料比較

項 目對照組(n=41)聯合組(n=43)(男性∶女性)/例20∶2122∶21平均年齡/歲68．31±8．4768．95±9．06體重指數/kg·m-223．08±3．1123．46±3．68病程/年12．06±8．2111．92±9．33疾病分級/例B1920C2223吸煙情況/包·年-1423．33±23．75425．26±24．91職業暴露史/例有1011無3132上一年急性加重次數1．19±0．451．14±0．47

疾病診斷和評估分級根據中華醫學會COPD診治指南中的相關診斷標準[3]進行。結合癥狀評估和風險評估進行分級，通過COPD評估測試量表(CAT)評分進行癥狀評估，通過氣流受限程度或疾病加重病史進行風險評估，當滿足(1)氣流受限分級為Ⅲ、Ⅳ和(2)過 去1年疾病加重次數≥2次或因急性加重住院≥ 1次兩者之一即可認為具有高風險。疾病分級：A級，CAT評分<10分，低風險；B級，CAT評分<10分，高風險；C級，CAT評分>10分，低風險；D級，CAT評分>10分，高風險。

1.3 方法

治療前1周為洗脫期，每日吸入空白安慰劑1粒。兩組患者均給予常規處理，包括肺康復訓練、氧療、祛痰及營養支持等基礎治療。對照組給予茚達特羅吸入治療，150 μg·次-1，1次·d-1；聯合組在對照組的基礎上給予噻托溴銨吸入治療，18 μg·次-1，1次·d-1。兩組均連續用藥1年。

1.4 觀察指標

于治療前、治療6個月、治療12個月后對以下項目進行測定：(1) 肺功能測定：于不同天相同時間段測定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)和深吸氣量(IC)，記錄3次差值小于5%的值，取最高值。(2) 生活質量評分：采用CAT評分。(3) 血管內皮功能檢測：于清晨空腹采集外周靜脈血4 ml，4 ℃下3 000 r·min-1離心15 min，取上清保存于-20 ℃待測。采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法測定血管性血友病因子(vWf)、內皮素1(ET- 1)、血管內皮生長因子(VEGF)水平，硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平，操作嚴格按說明書進行。記錄治療期間內兩組急性加重情況，急性加重定義為呼吸系統癥狀惡化需要改變基礎用藥或住院治療。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組治療前后肺功能指標比較

兩組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC水平差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯合組治療6、12個月后FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC水平均明顯上升(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組 別nFEV1/LFVC/LFEV1/FVCIC/L對照組41 治療前1．14±0．122．02±0．3355．64±4．931．62±0．19 治療6個月1．31±0．15a2．23±0．31a58．42±5．12a1．88±0．26a 治療12個月1．45±0．17ab2．38±0．32ab61．17±5．42ab2．02±0．27ab聯合組43 治療前1．13±0．132．06±0．3555．16±4．781．65±0．22 治療6個月1．47±0．19ac2．43±0．27ac60．82±5．23ac2．04±0．28ac 治療12個月1．62±0．22abc2．55±0．29abc64．22±5．84abc2．18±0．30abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后CAT評分比較

兩組治療前CAT評分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯合組治療6、12個月后CAT評分明顯降低(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組 別nCAT評分治療前治療6個月治療12個月對照組4122．34±4．4819．54±2．52a17．80±2．33ab聯合組4322．21±4．2518．28±2．61ac15．84±2．54abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.3 兩組治療期間急性加重情況比較

治療過程中聯合組11例、對照組20例出現急性加重，兩組間差異具有統計學意義(P<0.05)。聯合組急性加重次數為(0.42±0.29)次·年-1·人-1，對照組急性加重次數為(0.76±0.43)次·年-1·人-1，聯合組明顯低于對照組，兩組間差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療前后血管內皮功能比較

治療前兩組血清vWf、ET- 1、VEGF、NO水平檢測差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，對照組、聯合組治療6、12個月后vWf、ET- 1水平均明顯降低(P<0.05)，VEGF、NO水平均明顯上升(P<0.05)，兩組同期比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組 別nvWf/μg·L-1ET?1/ng·L-1VEGF/ng·L-1NO/μmol·L-1對照組41 治療前10．12±1．3362．13±8．9440．93±5．2328．13±3．76 治療6個月9．35±1．25a55．48±7．67a48．15±5．61a39．25±3．58a 治療12個月8．23±1．21ab48．32±7．53ab57．31±6．18ab50．87±4．77ab聯合組43 治療前10．54±1．4162．76±7．6840．43±5．4228．01±3．84 治療6個月8．68±1．26ac52．37±6．59ac51．66±5．75ac43．65±3．71ac 治療12個月7．17±1．24abc44．15±6．82abc64．27±5．89abc55．18±4．85abc

a 與本組治療前比較，P<0.05；b 與本組治療6個月比較，P<0.05；c 與對照組同期比較，P<0.05

2.5 不良反應

聯合組出現心悸1例，吸入后咳嗽2例，聲音嘶啞1例，口干1例，對照組出現口干1例，頭痛1例，聲音嘶啞1例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組不良反應癥狀均較輕，不影響繼續用藥。

3 討 論

COPD穩定期藥物治療目的是控制癥狀，減緩肺功能下降，防止疾病進展，改善活動能力，防止急性加重，提高生活質量[4]，而支氣管舒張劑是世界公認治療COPD的首選藥物之一。茚達特羅屬于新型長效β2受體部分激動劑，可通過活化腺苷酸環化酶將腺嘌呤核苷三磷酸轉化為環磷酸腺苷[5]，降低細胞內游離Ca+水平來擴張支氣管[6]；也可抑制多種炎性介質的釋放，通過降低血管通透性來實現抗炎作用。噻托溴銨屬于第2代選擇性抗膽堿藥物，通過選擇性阻斷M1和M3受體阻斷平滑肌收縮，從而擴張支氣管，緩解氣流阻塞[7]。

國外研究[8]采用茚達特羅聯合噻托溴銨治療COPD患者，結果顯示在治療8周時聯合組FEV1、FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、MMF的改善較茚達特羅組或噻托溴銨組更為明顯。目前，國內關于兩藥聯合使用報道較少。本研究中在治療6、12個月后，對照組和聯合組的FEV1、FEV1/FVC、IC值均較治療前顯著改善且聯合組改善效果最佳；聯合組CAT評分顯著低于同期對照組；治療期間內聯合組的急性加重人數和次數均顯著低于對照組，說明兩種不同作用機制的藥物聯合使用能更有效地增強支氣管舒張，改善肺部通氣功能，阻止或減緩肺功能的下降，更有優勢地減少急性加重次數，提高生活質量。兩組之間不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明聯合用藥安全性良好。

心血管疾病是COPD常見并發癥之一，提示COPD與血管內皮功能異常有著密切的關系[9]。有研究[10- 11]發現，血清vWf、ET- 1的水平和COPD嚴重程度呈正比關系。本研究中在治療6、12個月后，聯合組和對照組血清vWf、ET- 1水平較治療前明顯降低，且聯合組顯著低于對照組，一定程度上說明兩藥聯合使用可延緩疾病進展，此機制可能和患者肺部白介素- 6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平降低，慢性缺氧狀態改善，導致細胞間黏附分子- 1、血栓素B2表達下調有關。VEGF具有維持內皮細胞結構功能穩定，促進NO產生的作用。在COPD早期，氣道上皮細胞及血管內皮細胞可代償性增生，分泌大量VEGF，但隨著疾病進展，上皮細胞和內皮細胞變性脫落，VEGF表達趨勢降低[12]。本研究中在治療6、12個月后，聯合組和對照組血清VEGF、NO水平均較治療前明顯上升，且聯合組水平顯著高于對照組，表明聯合組患者肺血管內皮細胞功能改善較優，提示兩藥聯合使用對維持內皮細胞正常生理功能、抗損傷修復、減少心血管疾病發生風險具有正面作用。

綜上所述，相比于單用茚達特羅，茚達特羅聯合噻托溴銨治療穩定期COPD能更加有效改善肺功能，提高生活質量，減少急性發作次數，同時對血管內皮功能的改善作用更加明顯，且安全性相當。因本研究納入樣本數量較少，觀察時間較短，此結論有待進一步臨床驗證。

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