事件相關電位P300在神經疾病伴抑郁中的相關研究

王小玉，張干，苗青

(蚌埠醫學院附屬蚌埠市第三人民醫院/蚌埠市第三人民醫院 神經內科，安徽 蚌埠 233000)

抑郁癥的臨床特征以情緒低落、興趣喪失、消極悲觀為主，認知功能障礙是其主要表現之一[1]。抑郁癥在綜合醫院神經科、心血管科、內分泌科等非常常見，患病率高，大量患者以軀體疾病的不適癥狀如疼痛、失眠、消極認知、藥物依賴等為主訴而就診于綜合醫院非精神科[2]。由于缺乏客觀的生物指標和診斷標準，而且非精神科醫生對抑郁癥的低識別率，使其在臨床上經常被忽視,以至于不被診斷和治療。抑郁癥不僅影響患者軀體疾病的預后及康復，增加其患病率、致殘率和死亡率，而且影響生活質量，給本人及其家屬帶來很多負擔和痛苦，最終可能導致自殺。因此早期篩查及診治抑郁癥就顯得尤為重要。事件相關電位P300能夠快速敏捷地反映出大腦刺激認知的綜合加工過程，與人類認知功能和神經心理活動緊密相關。P300可以作為抑郁癥的預測預后、診斷篩選及療效評估的生物指標，具有操作簡便、客觀性強、無創性等優點。

1 P300概述

1.1 ERP的定義

事件相關電位(event- related potential,ERP)主要評價感覺、運動和認知過程中大腦的神經電生理變化，包括能代表某種潛在過程的大量特征峰，反映了信息處理的各個方面，對個體內部應對事件或刺激反應時的變化尤其敏感。ERP波是由各種成分如N100、N200、P300、N400、P600組成，廣泛應用于基礎神經科學和臨床醫學，其中研究最普遍、臨床應用最多的是P300。P300能夠記錄病人的選擇性注意、工作記憶、決策等認知和心理加工過程，從而揭示臨床疾病狀態的嚴重程度及其可能的演變過程[3]。P300波形又可分為P3a波和P3b波，P3a是早期出現的分布于頭皮額前及中央部位，由非靶刺激即新奇刺激誘發產生的潛伏期在250～400 ms的正相電位，它比P3b早60～80 ms，反映了較早階段的注意及記憶信息加工過程[4- 5]。

1.2 P300形成機制

P300是ERP的內源性晚成分，是由聽覺刺激Oddball模式和枕葉皮層的視覺刺激誘發在正常成年人產生的一個平均潛伏期在300 ms左右的正性電位。一般在頭皮的中央和頂葉部位有一個最大的波幅，較少受外界物理刺激及人為因素的影響，可在頭顱表面記錄到，并廣泛用于評估大腦認知過程的一種無創性方法。在聽覺刺激Oddball模式下，參與者主要辨別由耳機產生的兩種不同類型的聲音，即連續的1 kHz靶刺激和間歇的非靶刺激2 kHz(約以1∶4的概率隨機出現)，強度90～120 dB。由參與者根據靶刺激做出按鍵反應后，通過疊加和平均技術即可在頭皮記錄到P300波，一般在頭頂CZ點記錄到最大的波幅。

1.3 P300的特征

P300的潛伏期反映了大腦對外部目標刺激作出反應時神經的傳導速度，即反應時間，被認為是反映認知功能效率的指標[6]；而波幅反映了大腦感受刺激信息時神經投入資源的多少。有學者指出，P300的潛伏期在臨床應用中相對于P300波幅更優更可靠[7]。抑郁癥患者輕微的認知功能損害一般客觀地表現在P300波幅的下降、潛伏期延長，但也有一些研究結果與此不同。事實上，很多研究表明P300的相關特征可以作為病理生理機制的生物標記。人們普遍認為，P300波的特征可以標記狀態、性狀、易感性，例如影響抑郁癥狀的緩解康復，酒精依賴父母所生子女患病前的狀態及精神分裂癥發病中及發病后的癥狀等。這些標記如果存在，可以用來幫助診斷、預測預后，或為精神疾病選擇最合適的治療方案[8]。

研究證明，P300亞成分P3a波可以反映前額紋狀體不自覺注意、原始反應和記憶信息加工過程，只要刺激信息足夠突出，不需要患者主動注意的參與[9]。一些研究還將P3a波幅視為抑郁癥復發的指標，并與抑郁癥的嚴重程度似乎呈負相關[10]。目前，國內外對P300的研究趨勢有所不同，國內研究者主要探討P300與臨床相關疾病發展過程及其演變的相關性，并將P300作為一種客觀無創的篩查指標及評估疾病療效、預后的手段。而國外學者則側重P300的理論與基礎研究，通過運用P300來研究腦認知功能與神經傳導、社會心理因素之間的關系[11]。

2 P300的應用

P300在評估認知信息加工方面相比行為技術評測有更大的敏感性。Poyraz等[12]在健康人群中通過雙變量分析及多元線性回歸分析發現,P300潛伏期與抑郁氣質得分有顯著的正相關性，表明P300與情感性格特征有一定的關系；抑郁心境可能表現為降低生理喚醒和較慢的信息處理，抑郁氣質更可能有低水平的覺醒，低效的資源分配策略，P300潛伏期代表檢測和評估目標刺激所需的時間，生理喚醒水平增加呈現高的P300波幅、短的P300潛伏期。當前階段,P300經過漫長的發展歷程而日益被國內外學者所關注，對其研究也不斷深入。P300以客觀、非侵入性等特點使其作為選擇性注意和信息加工的指標在正常人、基礎研究及臨床疾病如神經退行性疾病和神經精神病(老年癡呆癥、輕度認知功能損害、抑郁癥)、亨廷頓病、帕金森病(PD)、多發性硬化等得到越來越廣泛的應用[5]。

還有一些研究發現：通過漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估抑郁癥的嚴重程度，P300潛伏期與抑郁癥的嚴重性呈顯著正相關，在重度抑郁患者中潛伏期的延長尤其明顯，因此P300的潛伏期可能作為評估重度抑郁癥嚴重程度的指標[13]。P300的波幅與抑郁癥的嚴重程度呈負相關[14- 15]。現重點介紹P300在神經科卒中后抑郁及PD伴抑郁中的相關應用。

2.1 卒中后抑郁

腦卒中(stroke)是一種嚴重危害中老年人健康的常見疾病, 是當今世界的第3位死亡原因。其中卒中后抑郁(post- stroke depression,PSD)是與腦卒中相關的常見神經精神并發癥。調查人員發現，卒中后5年內抑郁的患病率從39%到52%之間[16]。PSD除有一般的抑郁癥狀、神經癥狀、日常生活及社會功能損害外，其認知功能障礙比較明顯，特別是短期記憶力減退、執行決策力下降以及注意力障礙。

P300評價認知功能比較穩定，國內外相關研究主要是針對P300評估抑郁癥,尤其是國外對P300與PSD的研究相對較少。徐軍輝等[17]對PSD患者P300變化的Meta分析表明，對于有器質性病變的PSD患者而言同樣有著與抑郁癥相同的P300特征變化，P300可能與抑郁狀態存在著密切聯系。李桂芬等[18]對53例PSD患者及64例NPSD患者進行HAMD和簡易精神狀態量表(MMSE)評分發現，P300潛伏期與MMSE分值呈負相關。說明P300與其他認知量表有著同樣的作用，能反映抑郁狀態患者認知功能的損害，且其更簡便、安全、無創。趙紅東等[19]作同樣的研究發現，P300在評估PSD患者認知功能方面與MMSE及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)的評定結果相一致，這與李桂芬等[18]的研究結果是吻合的。因此國內學者們認為，P300可用于初步篩查PSD并評估抑郁狀態的嚴重程度。國外研究似乎也證實了這一點：Korpelainen等[20]的研究是國外第一個主要針對PSD對P300電位變化的影響，并發現了P300潛伏期的延長與卒中后患者抑郁癥狀的出現及其嚴重程度密切相關。Dejanovic等[21]對60例缺血性腦卒中患者進行4周、3個月、12個月的隨訪發現，P300潛伏期表現出顯著的逐步減低且與HAMD評分密切相關，而在同一時期內的P300波幅沒有明顯的改變，揭示了P300潛伏期與PSD的嚴重程度相關，并可以作為PSD認知功能恢復的指標。

在PSD療效評定方面，顧永盛等[22]發現通過P300評估PSD患者臨床治療效果，針刺聯合氟西汀治療較單用氟西汀有更好的療效，能更有效地改善患者的認知和抑郁情緒。王勇軍等[23]對20例PSD患者行經皮低頻穴位電刺激和康復宣教，對照組20例PSD患者只進行康復宣教，治療前后均行P300監測評估認知功能，結果發現兩種治療方法結合效果更好，采用P300進行療效評定更客觀簡便。而對于藥物治療PSD，文拉法辛相對傳統的抗抑郁藥阿米替林能顯著改善患者的抑郁狀態，且起效迅速、不良反應輕，P300潛伏期延長及波幅降低有助于評估文法拉辛治療PSD的療效并探討治療機理[24]。但這些結果似乎與Yanai等[25]的部分發現是矛盾的，他對7例無癥狀性腦梗死(SCI)伴發抑郁患者和9例SCI陰性抑郁患者在治療前后進行P300檢測，發現SCI陽性組P300波幅在治療前后沒有明顯變化,而SCI陰性組P300波幅在治療后顯著增加。說明PSD患者雖然臨床狀態改變，但相應的電生理異常沒有改變，腦卒中可能成為PSD患者經過系統治療后妨礙P300波幅增加的不確定因素。當然，這可能與他選擇的樣本量小以及沒有排除年齡的干擾因素有關。

2.2 PD后抑郁

PD是一種常發生于中老年的難治性疾病,它的診斷是基于臨床標準，因為仍然沒有具體的指標確定它。PD的臨床表現除了運動癥狀外還伴有非運動癥狀，常見的如認知、情感障礙包括癡呆和抑郁癥存在于PD病程的任何階段。資料顯示PD后抑郁的發生率為 40%～80%[26]，多由社會及心理原因所致。

P300作為評估認知功能的手段，在PD伴抑郁患者中的應用首先得到國內研究者們的關注。于蘇文等[27]對65例PD患者經高頻rTMS治療，分別在治療前、治療后及治療后 1 個月進行P300檢測發現，治療后P300各項指標均較治療前有改善，治療后1個月效果依然明顯，表明高頻rTMS可改PD的非運動癥狀、緩解抑郁狀態。同樣的研究方法用于藥物治療PD，高迎旭[28]發現P300檢測結果可用于PD伴抑郁患者的療效判定，即氟西汀聯合奧氮平治療PD伴抑郁后P300潛伏期及波幅顯著優于對照組，差異有統計學意義，表明氟西汀聯合奧氮平治療PD抑郁癥狀臨床效果顯著。在PD伴抑郁診斷方面的研究早在2006年就有相關報道，國內學者張留莎等[29]采用P300結合智商測定研究PD伴抑郁患者發現，P300的潛伏期和波幅改變與各項智商分值呈負相關，反映了P300在評測PD伴抑郁患者智能方面的部分價值。研究發現，PD抑郁患者的認知功能如注意力、記憶力的損害比非抑郁患者的發生率高。馮艷等[30]聯合P300及韋氏智能量表評估，結果比較提示PD抑郁組P300各指標與各組韋氏智能量表評分顯著相關，相比PD非抑郁組量表評分降低更為明顯，表明患者的抑郁情緒會加重認知功能損害。

2.3 其他疾病

葉建新應用聽覺P300測定多發性硬化伴抑郁狀態經治療后患者神經功能康復狀況，對患者分別用帕羅西汀、氟西汀治療，治療前、治療后8周進行P300測定，治療后HAMD評分下降、P300的各指標均有改變[31]。癲癇伴抑郁的存在是大家所共知的，國外第一個針對P300評估癲癇伴抑郁發現，P300的波幅和潛伏期與癲癇患者的抑郁情緒并無相關性[32]。楊杰華等[33]研究發現腦小血管病伴抑郁患者經高壓氧聯合rTMS治療后P300的波幅呈現不同程度的升高，P300潛伏期不同程度的縮短，其認知功能經治療后明顯好轉。之前一些研究中已有學者將P300用于腦外傷患者中，腦外傷患者相對于正常人P300潛伏期延長，這可能與腦外傷后的信息加工過程受損有關。抑郁是外傷后腦損傷常見的重要結局，腦外傷后抑郁患者表現出降低的P300波幅，抑郁可能使腦外傷患者難以區分和識別異常刺激因素[34]

3 總結及展望

經過50多年的深入研究P300已經取得了重大的進步，但它仍是復雜的。人們發現，P300與PSD及PD伴抑郁等密切相關，反映了多種認知過程的高級階段。P300越來越受到臨床及國內外學者的重視，在以后的臨床和科研中，P300將更多地應用于評估老年人或某種病理狀態認知功能的相關領域，如評估疾病嚴重程度、根據P300結果調整治療方案、判斷抗抑郁藥療效、判定抑郁疾病復發[35]等方面。隨著神經疾病伴抑郁的患病率不斷增加，P300在神經科臨床上將有著更廣泛的研究和應用空間。

但是因為P300在幾種精神疾病中都有著共同特點，使其作為診斷指標用于臨床的價值似乎降低了不少。國內外相關研究主要是針對P300評估診斷神經科軀體疾病伴抑郁,對于P300評估其嚴重程度相對較少。P300潛伏期的長短可以反映抑郁癥狀的嚴重程度，這表明P300是評估抑郁癥狀嚴重程度的一個非常有用的方法，也有人提出P300潛伏期在抑郁中是正常的，各種研究的結果不確定,P300評估抑郁癥的嚴重程度尚需進一步探索研究。目前，P300評估神經科軀體疾病伴抑郁及其嚴重程度在臨床領域的應用比較薄弱，其價值仍未被肯定。因此，大量的研究和分析工作有待我們開展。

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