TACE聯合阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌的臨床療效分析

徐勤 高珊 繆繼東 宋怡兵

(自貢市第四人民醫院, 1.腫瘤科; 2.耳鼻喉科，四川 自貢 643000)

原發性肝癌臨床發病率逐年增長，在腫瘤相關死亡中居第二位[1]。肝臟具有雙重血運，轉移復發早，故臨床上發現肝癌時已多為中晚期，手術難以切除。因此，肝動脈介入化療栓塞術(TACE)是中晚期無法切除原發性肝癌的主要治療方法之一，但單純的TACE治療后仍有殘癌，尚需輔以化療藥物治療。目前應用于肝癌治療的有效化療藥物極少，索拉非尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的藥物，通過抑制腫瘤新生血管形成，促進腫瘤細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用而廣泛應用于臨床中晚期肝癌的治療，但價格昂貴，臨床應用受限。甲磺酸阿帕替尼通過高度選擇性競爭VEGFR-2及其受體結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成[2]，已成為一個多靶點抗腫瘤藥物，且近來臨床研究證實甲磺酸阿帕替尼對中晚期肝細胞癌具有相當的療效[3-4]。我們自近年采取TACE治療中晚期原發性肝癌患者的同時，采用聯合阿帕替尼治療，取得了一定療效，與索拉非尼聯合TACE治療肝癌的臨床療效進行比較，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般材料 依據巴塞羅那(Barclona clinic liver cancer,BCLC)肝癌臨床分期標準，回顧性分析2014年1月～2016年12月自貢市第四人民醫院住院的原發性肝癌BCLC B期和C期患者共42例，經臨床診斷標準確診為原發性肝癌，根據實體瘤RECIST標準至少含1個可測量病灶，無法手術或拒絕外科手術，且未進行干預性治療預計生存時間大于3個月者，參加試驗患者均自愿簽署知情同意書，并通過倫理委員會審查。排除標準如下：ECOG評分>2分；肝功child-puphC級；大量腹腔積液者；本研究前曾確診或治療過其他惡性腫瘤；既往神經或精神病史；存在嚴重高血壓、糖尿病、肝腎疾病者。42例患者分為實驗組21例采用TACE聯合阿帕替尼治療；對照組21例采用TACE聯合索拉非尼治療，均于治療后1周開始口服阿帕替尼或索拉非尼。

1.2 治療方法 TACE治療：兩組均采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺，動脈造影了解腫瘤大小、部位、血供以及門靜脈異位血栓等情況，選擇性將導管送至腫瘤供血之靶動脈血管后，經導管緩慢注入5-氟尿嘧啶750mg，順鉑60mg，表阿霉素60mg 共3種藥物，依據患者個體確定用藥劑量，在依據腫瘤大小、血供類型注入碘化油化療藥乳劑以及明膠海綿進行化療栓塞。根據患者情況決定是否行第2次TACE治療，于TACE治療前后一周停口服分子靶向藥物。兩組均于TACE治療后1周開始口服分子靶向藥物，1～2周后根據患者情況調整用藥。對照組服用索拉非尼(拜耳公司)400mg，日2次口服，4周為1周期，如發生藥物相關的劑量限制性毒性時，根據患者情況，將劑量調整至400mg日1次口服的方案，如果患者仍因不良反應不能耐受，將劑量調整至400mg隔日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應不能耐受或治療直至PD選擇停藥。實驗組服用甲磺酸阿帕替尼(恒瑞公司)750mg，日1次口服，4周為1周期，如發生藥物相關的劑量限制性毒性時，根據患者情況，將劑量調整至500mg日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應不能耐受，將劑量調整至250mg日一次口服的方案，如果患者仍因不良反應不能耐受或治療直至PD選擇停藥。當患者為PD時根據情況選擇放療或消融治療或BSC等治療。于TACE治療后3月評價客觀緩解率及臨床獲益率，治療后1年評價生存率，兩組均評價不良反應，兩組均給予最佳支持治療(包含營養治療、止痛、保肝、水化等)。

1.3 觀察指標及評定標準 兩組治療前、治療后每月行血尿常規、肝腎功能檢查，兩組治療前、治療后3月復查甲胎蛋白(AFP)，同時行心電圖、超聲或增強CT對肝臟進行影像學檢查，對比觀察病灶變化及不良反應等指標。采用新的實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)標準評價治療后3個月客觀有效率和疾病控制率、治療1年后生存率。療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable response,SD)、疾病進展(progressive response,PD)，客觀緩解率(objective response rate,ORR)為(CR+PR)/患者總數×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)為(CR+PR+SD)/患者總數×100%。采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性不良反應表現和分級標準判定藥物的毒副不良反應，分為0-Ⅳ級。

2 結果

2.1 兩組樣本一般情況 患者分期B期和C期分別為30例、12例，其中男29例，女13例，年齡41～70歲，兩組患者分期、性別、年齡以及child-puph分級等情況差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1兩組患者一般情況比較

Table1Thecomparisonofgeneralconditionbetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroup

組別n性別(男/女)年齡(歲)child-puph分級(A/B)實驗組2116/556.75±8.9118/3 B期 C期 147183對照組2113/855.05±9.4720/1 B期 C期 1652012=0.4672=1.033t=0.5852=1.105

2.2 兩組近期療效比較 實驗組與對照組均為TACE治療后3個月評價客觀緩解率，經χ2檢驗差異無統計學意義(χ2=0.095，P>0.05)，及疾病控制率比較，經χ2檢驗差異無統計學意義(χ2=0.525，P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者1年生存率比較 實驗組與對照組治療后1年生存率，兩組間比較，實驗組(57.14%)與對照組(61.90%)，經χ2檢驗比較差異無統計學意義(χ2=0.099，P>0.05)。

表2 兩組患者近期療效比較Table 2 The comparison of Clinical efficacy between the two groups

2.4 兩組間不良反應比較 兩組間主要不良反應均為腹瀉、高血壓、骨髓抑制、惡性嘔吐、皮膚反應、蛋白尿等，兩組治療過程中主要不良反應均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，實驗組有1例病例出現III度骨髓抑制血小板減少，1例病例出現III度皮膚黏膜反應，停用口服阿帕替尼，未見Ⅳ級不良反應出現，不良反應經對癥處理后好轉，實驗組上述不良反應發生高于對照組，在高血壓、皮膚黏膜反應方面，兩組經χ2檢驗比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應比較Table 3 The comparasion of adverse reactison between the two groups

注：與對照組相比，①P<0.05

2.5 兩組治療前后甲胎蛋白(AFP)變化比較 實驗組治療后3月AFP下降幅度明顯高于治療前，經t檢驗差異有統計學意義(t=8.86，P<0.05) ，對照組治療后3月AFP下降幅度明顯高于治療前，經t檢驗差異有統計學意義(t=10.033，P<0.05)，治療后3月實驗組與對照組相比，經t檢驗差異無統計學意義(t=-1.258，P>0.05)，見表4。

Table4ThecomparisonofAFPexpressionbetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroup

組別nAFP(ng/mL)實驗組21 治療前833.26±91.85 治療后3月352.41±110.77①對照組21 治療前919.11±109.57 治療后3月421.43±75.31①

注：與治療前相比①P<0.05

3 討論

在我國，原發性肝癌發病率高居惡性腫瘤的第三位，而臨床上發現肝癌時已多屬中晚期，手術難以切除且進展快，肝癌總體上化療有效率偏低，只能進行姑息性治療[1]，其腫瘤相關死亡中在肺癌之后居第二位。肝動脈介入化療栓塞術(TACE)是目前無法手術切除的中晚期肝癌的主要治療方法之一，臨床上通過聯合使用化療藥物增加肝癌抗腫瘤治療效應[5-7]。但單純的TACE治療存在局限性，仍有殘癌，容易復發，很多患者難以堅持多次TACE。同時也有專家報道TACE治療后所形成的腫瘤組織缺氧會誘導VEGF過度表達及新生血管產生，是腫瘤復發和轉移的重要環節，因此需要聯合抗血管生成藥物，抑制再生血管，減少腫瘤復發和轉移以增加臨床療效[8-9]。

索拉非尼已被多個臨床研究證實有效[10-11]，是目前在全球范圍內獲得批準用于肝癌系統性治療的分子靶向藥物。索拉非尼具有多靶點抗腫瘤活性，對RAF激酶、血管內皮生長因子-2、血管內皮生長因子-3、血小板衍生生長因子受體-β等多種酪氨酸激酶活性具有抑制作用，通過抑制上述信號傳導通絡，從而抑制腫瘤組織新血管的生成，從而治療腫瘤[12-13]。TACE聯合索拉非尼治療晚期肝癌已經報道證實有較好的臨床療效，能彌補單純TACE的不足[14-16]。但該藥價格較高，限制了在我國的廣泛使用，而臨床又缺乏其他可供選擇應用于肝癌分子靶向治療的藥物。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的口服多靶點抗腫瘤藥物，服用方便，通過高度選擇性競爭VEGFR-2及其受體結合位點，阻斷下游信號轉導，并抑制酪氨酸激酶的生成，這些作用機制賦予了阿帕替尼靶向抗腫瘤，又抑制腫瘤新生血管生成的作用[17-18]。近年研究證明，甲磺酸阿帕替尼對中晚期肝細胞癌具有一定療效[19-20]，且TACE聯合阿帕替尼也有報道證實治療中晚期肝癌有較好的臨床療效[21-23]。

本研究比較了阿帕替尼與索拉非尼分別聯合TACE治療中晚期肝癌的臨床療效，結果顯示，用阿帕替尼聯合TACE治療中晚期原發性肝癌，近期療效較高，治療后3月甲胎蛋白較治療前明顯下降，1年生存能有一定獲益，與索拉非尼組相比差異無統計學意義；兩組治療過程中主要不良反應均為Ⅰ-Ⅱ級不良反應，雖然阿帕替尼組高血壓、皮膚粘膜反應等不良方面高于索拉非尼組，但多數不良反應輕微，經過處理不良反應在可控范圍內。

4 結論

TACE聯合阿帕替尼與聯合索拉非尼臨床療效基本等同，副反應可控，因其價格相對實惠，可作為臨床治療中晚期原發性肝癌的一種有效的化療選擇。

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