藥物預防經內鏡逆行胰膽管造影術后結石復發的療效觀察

金雷，戴萌，李蜀豫，陳可，頓珊珊，吳娟

（1.湖北省第三人民醫院 消化內科，湖北 武漢 430033；2.中國人民解放軍武漢總醫院 消化內科，湖北 武漢 430070）

隨著生活習慣及飲食結構的改變，膽管結石已成為我國的常見膽道疾病，發病率逐年增高，且膽固醇結石所占比例亦逐漸增加[1-2]。內鏡逆行胰膽管造影 術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）現為膽總管結石治療的首選方法，但術后2年的結石復發率高達5.00%～25.00%[3-4]。高復發率是直接影響該疾病遠期療效的最主要因素[5-6]，如何降低結石復發率是目前臨床研究熱點。膽道結石復發的因素復雜，任何影響膽固醇與膽汁酸平衡及造成膽汁淤滯的因素都可誘發結石復發。牛磺熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一種天然膽汁酸酰胺化物，能增加膽汁中膽汁酸的濃度、抑制膽固醇結晶的形成；膽寧片（Danning table，DN）由大黃、虎杖、青皮等七味藥組成[7-8]，能夠有效地調節并改變膽汁中膽固醇的成石趨勢。因此，本研究旨在選取TUDCA及DN作為預防結石復發藥物，觀察其療效，以期為降低結石復發率及提高臨床治愈率提供指導與依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年2月-2015年1月湖北省第三人民醫院消化內科和中國人民解放軍武漢總醫院消化內科行ERCP治療的膽總管結石患者210例。入選標準：年齡20～75歲；ERCP術前均完善肝膽彩超或磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangio pancreatography，MRCP）明確膽總管結石診斷；伴有上腹痛、輕-中度黃疸或發熱等急性膽管炎證據，符合ERCP適應證[9]。排除標準：①存在ERCP治療禁忌證[9]；②合并肝內膽管結石、膽囊結石、膽囊病變者及既往有膽道手術史、膽道狹窄、惡性膽道梗阻；③術前合并血清淀粉酶異常或合并急慢性胰腺炎等者；④ERCP取石失敗及術中術后出現嚴重出血及穿孔者；⑤妊娠及哺乳期患者。本研究經兩院倫理委員會審批通過，所有入選患者術前均簽署知情同意書。

研究共納入患者210例。其中，男93例，女117例。采用完全隨機化分組，利用隨機數表法將所有病例分為3組，即對照組、TUDCA組及DN組，每組70例。3組患者基本臨床資料[如年齡、性別、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、結石大小、數目、壺腹部周圍憩室和膽總管直徑等因素]比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 設備與藥物 內鏡主機系統（Olympus CV-260）、十二指腸鏡（Olympus JF-260V）。附件：三腔括約肌切開刀（COOK TRI-25M）、斑馬導絲（COOK METII-35-480）、球囊擴張導管（COOK QBD-6*3）、7Fr鼻膽引流管（COOK ENBD-7-NAG-C/ENBD-7-LIGUORY-C）。檢測儀器：全自動電化學發光分析儀（羅氏E170）；酶標儀（美國Aareness公司）。膽汁各成分膽固醇（cholesterol，CHOL）、總膽汁酸（total bileacid，TBA）及磷脂（phosphho lipid，PL）試劑盒（美國Beckman公司）。TUDCA膠囊，商品名：滔羅特，規格：250 mg/粒，意大利Bruschettini S.r.l公司生產，批準文號：H20110233。DN片，規格：0.36 g/片，上海和黃藥業生產，批準文號：國藥準字Z10910040。

1.2.2 治療及隨訪 所有入組患者按標準ERCP操作規程，術式為“ERCP+內鏡下括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）+內鏡下乳頭括約肌氣囊擴張術（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）+網籃/球囊取石術+經內鏡鼻膽管引流術（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）”。全部 ERCP由兩位經驗豐富的內鏡醫師操作完成。取石結束后鼻膽管造影證實結石取凈無殘留。術后常規禁食24 h，給予抗感染、補液治療并給予相同的術后護理及飲食指導，如術后出現ERCP術后胰腺炎（post- ERCP pancreatitis，PEP）則剔除該病例。術后第10天鼻膽管拔除并復查膽道彩超再次確認結石無殘留。對照組患者不給予預防性藥物治療，另兩組患者于術后第1天開始口服預防性藥物。TUDCA組口服TUDCA膠囊500 mg，每天1次，晚餐后服，連續10 d；于術后第10天出院后調整為連續服用5 d后停藥25 d，30 d為一個治療周期[10-11]。DN組口服DN片，每次3片（1.08 g），每天3 次，餐后服[8，12]。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general situation among the three groups

所有患者服藥并隨訪24個月，每間隔6個月隨訪復查肝膽彩超和MRCP。結石復發標準為ERCP術后無結石殘留依據，術后6個月（及以上）復查肝膽彩超及MRCP提示結石，即考慮為復發[13]。若隨訪間期患者出現上腹痛及黃疸、發熱等癥狀，返院就診行肝膽彩超及MRCP明確病因。以上情況一經確診結石復發，均以此為終點事件，治療及隨訪結束，復查血脂水平，再次ERCP取石處理。

1.3 觀察指標

①結石復發率：通過定期復查肝膽彩超及MRCP，記錄3組患者術后24個月內結石復發例數，比較結石復發率；②膽汁成分相關指標比較：ERCP取石術后第1和10天收集患者清晨空腹的鼻膽管引流膽汁10 ml，通過酶聯免疫吸附測定法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）測定膽汁中CHOL、TBA、PL的含量，采用Carey表計算膽汁中膽固醇飽和指數（cholesterol saturation index，CSI）并進行比較；③血脂水平測定：應用生化分析儀分別檢測結石復發時患者以及未復發患者24個月隨訪結束時血脂（TC、HDL、LDL）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組膽管結石復發情況及復發率比較

所有入組患者ERCP取石成功，其中出現術后PEP 12例，失訪8例，完成隨訪190例。對照組PEP 4例，失訪3例，完成治療及隨訪63例，其中復發11例（膽總管結石9例，膽囊結石2例），復發率為17.46%（11/63）；TUDCA組PEP 5例，失訪2例，完成治療及隨訪63例，復發4例，均為膽管結石，復發率為6.34%（4/63）；DN組PEP 3例，失訪3例，完成治療及隨訪64例，復發7例（膽總管結石6例，膽囊結石1例），復發率為10.94%（7/64）。TUDCA組、DN組復發率均明顯低于對照組（χ2=3.78，P=0.021；χ2=3.73，P=0.035），且TUDCA組復發率低于DN組（χ2=4.95，P=0.029），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 3組膽汁中CSI的比較

術后第1天3組患者膽汁CSI比較，差異無統計學意義（P＞0.05），各組CSI＞1，膽固醇呈過飽和狀態。用藥干預后，術后第10天檢測膽汁成分含量，CHOL含量呈現下降趨勢，TBA、PL含量升高。膽汁CSI值，TUDCA組低于對照組、DN組（t=2.83，P=0.018；t=2.33，P=0.031），差異有統計學意義（P＜0.05）；而DN組與對照組比較（t=1.64，P=0.078），差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 3組血脂成分比較

結石未復發患者中，TUDCA組、DN組患者的TC、LDL含量低于對照組（t=2.96，P=0.018；t=2.46，P=0.029；t=2.35，P=0.031；t=1.98，P=0.039），TUDCA組患者的TC、LDL含量低于DN組（t=1.68，P=0.046；t=1.78，P=0.043），差異有統計學意義（P＜0.05）。而TUDCA組HDL含量高于對照組、DN組（t=2.64，P=0.028；t=2.23，P=0.035），差異有統計學意義（P＜0.05），DN組HDL含量與對照組相比較（t=1.139，P=0.081），差異無統計學意義（P＞0.05）。而結石復發患者中，3組患者的TC、HDL、LDL含量無明顯差異（F=2.47，P=0.087；F=0.45，P=0.638 ；F=2.76，P=0.060）。見表4。

表2 3組結石復發率的比較Table 2 Comparison of the recurrence rate among the three groups

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

表3 3組膽汁中CSI的比較 （±s）Table 3 Comparison of bile CSI among the three groups （±s）

注：1）與對照組術后第10天比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；2）與對照組術后第10天比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；3）與DN組術后第10天比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）

組別 CHOL/（mmol/L） TBA/（nmol/L） PL/（nmol/L） CSI對照組（n=63）術后第1天 7.08±1.22 57.92±6.14 32.27±8.75 1.05±0.52術后第10天 6.95±0.83 59.76±3.43 35.16±5.67 0.86±0.33 TUDCA組（n=63）術后第1天 7.22±1.14 59.57±8.25 35.42±10.24 1.07±0.41術后第 10 天 5.36±1.34 87.46±7.42 48.67±7.93 0.36±0.121）3）DN組（n=64）術后第1天 6.98±1.52 56.57±8.23 33.45±9.44 1.02±0.64術后第 10 天 5.87±0.93 65.29±7.35 34.92±8.31 0.72±0.152）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

表4 3組血脂成分的比較 （mmol/L，±s）Table 4 Comparison of serum TC、HDL and LDL among the three groups （mmol/L，±s）

注：1）與對照組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；2）與DN組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；3）與對照組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）

結石復發患者 結石未復發患者TC HDL LDL TC HDL LDL對照組（n=63） 5.73±1.04 1.34±0.39 3.02±0.69 4.95±0.72 1.38±0.52 3.14±0.71 TUDCA組（n=63） 5.27±1.00 1.36±0.46 2.81±0.82 3.47±0.621）2） 1.97±0.411）2） 2.07±1.131）2）DN組（n=64） 5.46±1.01 1.38±0.43 2.97±0.73 4.25±0.931） 1.42±0.353） 2.55±0.921）組別

3 討論

膽管膽固醇結石發病率近年來逐漸升高，ERCP技術以其創傷小、恢復快和經濟安全等諸多優點而成為膽總管結石治療首選的治療措施[14]，但術后仍有較高的結石復發率，一旦結石復發的后續往往需要再次手術干預，所以預防膽管結石術后復發是提高疾病治愈率的重要環節，也是當前臨床關注的熱點。結石復發的原因復雜，如術后膽道微結石殘留、十二指腸液反流、膽道逆行感染、膽道動力學異常、膽道手術史、膽總管直徑、壺腹周圍憩室、高膽固醇血癥、脂代謝異常和年齡等因素[15-16]均與結石復發密切相關，但膽汁中膽固醇與膽汁酸濃度失衡尤為重要，即膽固醇相對濃度增高、膽汁酸的相對濃度降低。膽固醇結石的形成與體內血脂代謝異常密切相關，高水平的血清TC與高膽固醇結石發生率呈正相關。大量臨床研究表明膽汁中膽固醇濃度越高、CSI亦升高，發生膽固醇結石的危險性就越大。因此，可認為預防結石復發的理想藥物應能有效降低膽汁中膽固醇相對濃度，防止膽固醇過飽和狀態，減少膽固醇結晶的形成，繼而降低結石復發。

本研究選用TUDCA及DN作為預防性藥物，觀察其對ERCP術后結石復發的療效及與脂質代謝的影響。研究隨訪24個月發現，TUDCA、DN組干預后結石復發率明顯低于對照組，并且TUDCA組結石復發率低于DN組，提示兩類藥物對膽管結石復發均有一定預防作用，且TUDCA預防結石復發療效優于DN。在治療初期，通過對待術后第1天、第10天膽汁各成分CHOL、TBA、PL含量檢測并測算CSI發現，兩類藥干預后第10天檢測膽汁CHOL含量呈現下降趨勢，TBA、PL含量升高，TUDCA組膽汁中CSI值低于對照組和DN組，而DN組與對照組無顯著差異，提示TUDCA較DN更能在短期內增加膽汁酸含量，降低膽固醇含量，從而降低膽固醇飽和指數，改善膽汁失衡狀態。膽汁酸的“腸肝循環”中脂質代謝異常是結石形成的重要機制之一[17-19]。TUDCA是一種天然結合型膽汁酸，廣泛存在于人與動物的膽汁中，親水性強，具有良好的溶解性、膜穩定性及細胞保護作用，無需生物轉化直接起效，是參與“腸肝循環”的膽酸之一。TUDCA可通過促進膽汁酸分泌及腸道中的重吸收，從而增加膽汁中膽汁酸濃度，降低膽汁中膽固醇的飽和度，抑制膽固醇結晶形成。國外動物試驗[20]也表明口服TUDCA增加膽汁中膽汁酸的濃度，溶解游離膽紅素及膽固醇同時與膽汁中Ca2+結合形成可溶性鈣鹽，降低膽紅素鈣的溶度積，從而減少不溶性膽紅素鈣的形成，有效預防膽色素結石的形成。國內多項臨床研究證實TUDCA對膽囊膽固醇結石的溶石及預防膽囊、膽管結石術后復發均有明確療效，且安全性高[10，20-21]。DN組方為大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根七味藥，藥理作用為利膽、溶石、防石、改善肝臟脂肪變性和清除自由基等功能。多項臨床研究[22-23]證實，膽寧片可有效地調節膽汁中膽固醇、磷脂和膽汁酸的含量及比例，改變膽汁中膽固醇的成石趨勢，降低肝臟、膽汁β-葡萄糖醛酸酶的活力，降低膽汁中游離膽紅素與鈣離子含量，逆轉成石趨勢。因此，對膽固醇及膽色素結石的形成均具有抑制作用。研究發現[24]膽寧片能降低血清和膽汁中的33.5 kDa泡蛋白的含量，通過改變糖鏈結構而使其促成核活性發生變化，從而預防膽固醇結石，還可降低血甘油三酯，調節膽汁中CHOL、PL、TBA的含量及比例，改善肝細胞超微結構，具有降脂、保肝作用。

此外，本研究通過對隨訪結束時患者血脂水平的檢測還發現，結石未復發患者中TUDCA組的TC、LDL含量低于對照組及DN組，HDL高于對照組及DN組，但DN組HDL含量與對照組無差異，提示長期藥物干預，相對于DN，TUDCA除能更有效地降低結石患者TC和LDL水平，而且可更直接地提高HDL水平。這與筆者對TC、LDL和HDL的功能及與膽固醇結石關聯的認識是一致的。

本研究中所有患者膽囊均在位且功能正常，ERCP內鏡取石均采用EST（小切開）聯合EPBD（大擴張）的方法，可保留Oddi括約肌的部分功能、從而減少膽腸反流、降低反流性膽管炎和膽管結石復發，此方法在國內外臨床研究也得以證實[25-26]。此外，筆者的觀察結果還表明，隨著時間的推移，3組患者結石復發率均呈現逐漸升高趨勢，說明藥物僅可在一定程度降低術后結石的復發率，但不可完全杜絕結石復發；另一方面說明復發結石的成分混雜，并非由單一膽固醇成分組成。從而更證實ERCP術后結石復發是多因素所致，而預防結石復發也應兼顧多個環節。除術后給予有效而安全的防石藥物外，預防結石復發筆者有幾點體會：①嚴格執行ERCP取石治療指征，不可盲目擴大適應證；②術中盡量減少膽道操作時間，減少膽管壁的損傷；術中盡量取盡結石，避免微小結石殘留；③術后常規鼻膽管沖洗；④術后減少高脂肪含量飲食攝入，控制高膽固醇血癥及體重增長；⑤保持排便通暢，避免便秘。

綜上所述，積極地藥物干預是預防結石復發的一個有效的措施，通過改善患者脂質代謝紊亂，可有效降低結石復發率。基于本研究結果，筆者認為作為預防ERCP術后膽管結石復發的藥物選擇，TUDCA及DN療效確切，且TUDCA療效更優。

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