老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達及臨床意義

胃癌位居世界癌癥死因順位的第2位,是嚴重威脅人類生命健康安全的最常見惡性腫瘤之一[1]。據統計我國每年死于胃癌的人數約有16萬[2],近年來60歲以上的老年人胃癌發病率出現了上升趨勢[3]。由于早期胃癌多無明顯臨床癥狀,待病人自行就診時多數已屬中晚期,如能在早期發現胃癌則能大大提高其生存率及生活質量[4]。研究發現，Ki67、P53及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, Her2)均和腫瘤的發生發展具有密切的關系[5],但是三者在胃癌中表達的相關研究還比較少,因此,本研究對老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達及其臨床意義進行研究,為臨床輔助診斷提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2017年5月期間在我院住院治療的老年胃癌病人152例及其手術切除的病理組織標本,男84例,女68例,平均年齡(69.55±10.45)歲,其中胃腺癌87例,印戒細胞癌65例。按照2010年美國癌癥聯合委員會(AJCC)的胃癌TNM分期標準進行臨床分期[6],Ⅰ期25例,Ⅱ期42例,Ⅲ期55例,Ⅳ期30例。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)均經過病理診斷確診為原發性胃癌,均有胃癌組織和癌旁組織病理組織標本;(3)病例臨床資料及病理資料完整。本研究獲得醫院倫理委員會批準,病人知情同意并簽署知情同意書。排除標準:(1)病人病理取材前曾經接受過化療、放療及生物免疫治療;(2)患有其他部位惡性腫瘤、胃部良性腫瘤者;(3)病例臨床資料及病理資料不完整者;(4)不配合、依從性差者。

1.3 方法 對病理組織標本進行甲醛脫水固定,然后用石蠟包埋,采用免疫組織化學法(SP法)進行Ki67、P53及Her2檢測。Ki67、P53位于細胞核上,陽性表達為棕色或者黃色顆粒,Ki67、P53判定標準:陰性為未發現腫瘤細胞著色或者有小于10%的腫瘤細胞著色,陽性為有超過10%的腫瘤細胞著色。Her2位于細胞膜上,陽性表達為棕褐色,Her2判定標準:未發現細胞膜著色或者腫瘤細胞著色數小于10%為Her2(-),腫瘤細胞著色數超過10%且細胞膜有不完整的著色為Her2(+),Her2(-)和Her2(+)均作為Her2陰性,腫瘤細胞著色數超過10%且細胞膜有完整的輕度至中度著色為Her2(++),腫瘤細胞著色數超過10%且細胞膜有完整的強度著色為Her2(+++),Her2(+++)作為Her2陽性,Her2(++)者需要再進行熒光原位雜交技術即FISH檢測,以核實是否為Her2陽性。

2 結果

2.1 老年胃癌病人胃癌組織和癌旁組織中Ki67、P53及Her2的表達情況比較 老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達率分別為74.34%、58.55%、49.34%,均明顯高于癌旁組織的陽性表達率,差異均具有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 胃癌組織和癌旁組織中Ki67、P53及Her2的表達情況(n,%,n=152)

組別Ki67陽性表達P53陽性表達Her2陽性表達 胃癌組織113(74.34)??89(58.55)??75(49.34)?? 癌旁組織42(27.63)15(9.87)13(8.55)

注:與癌旁組織比較,**P<0.01

2.2 老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達和臨床病理特征的關系 臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、浸潤深度為肌層和漿膜層的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達率均明顯升高(P均<0.05);未發現老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達率與性別、組織學分型有關(P>0.05)。見表2。

3 討論

胃癌是我國發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤[7],特別是老年人群由于受到環境因素、飲食因素及遺傳因素等的影響,胃癌發病率出現升高趨勢,為了早期發現胃癌,提高老年胃癌病人的生存率及生活質量,本研究對老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達及其臨床意義進行了相關研究。

Ki67是能夠反映惡性細胞增殖活性的核增殖抗原,分布于細胞有絲分裂的S期、G1期、G2期及M期[8-9]。Tobin等[10]的研究發現，Ki67和惡性腫瘤的發生發展有非常密切的關系。P53是細胞凋亡過程中非常重要的調控因子,由11個外顯子和10個內含子構成[11],按照基因型不同將其分為野生型P53及突變型P53。野生型P53在機體內起到抑癌作用,突變型P53發生基因突變以后,不能再發揮抑癌作用,而開始發揮促癌作用,促進細胞發生惡性增殖及惡性化進展[12]。采用SP法檢測的均為突變型P53[13]。Her2是具有酪氨酸蛋白激酶活性的表皮生長因子受體家族成員,在機體正常的生理狀態下,Her2處于未激活狀態,當受到各種因素影響以后,Her2被激活就開始發揮惡性腫瘤轉化活性,容易引起惡性腫瘤的復發轉移[14]。本研究發現老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達率分別為74.34%、58.55%、49.34%,均明顯高于癌旁組織的陽性表達率，且差異均具有統計學意義(P<0.05),王靜等[5]、田麗峰等[15]的研究也發現胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2的陽性表達率均明顯高于癌旁組織,所以Ki67、P53及Her2在老年胃癌病人胃癌組織中呈現高表達;臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達率分別為94.12%、67.06%、58.82%,均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的老年胃癌病人，且差異均具有統計學意義(P<0.05),臨床分期越高的老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達率越高;有淋巴結轉移的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達率分別為90.36%、68.67%、59.04%,均明顯高于無淋巴結轉移的老年胃癌病人(P<0.05),有淋巴結轉移的老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達率越高;浸潤深度為肌層和漿膜層的老年胃癌病人,其胃癌組織中Ki67、P53及Her2陽性表達率分別為93.88%、76.53%、66.33%,均明顯高于浸潤深度為黏膜和黏膜下層的老年胃癌病人(P<0.05)。所以本研究進一步驗證了隨著惡性腫瘤的惡性化進展,老年胃癌病人Ki67、P53及Her2陽性表達率隨之增高,即Ki67、P53及Her2和胃癌的發生發展具有密切的關系[16]。

表2 胃癌組織中Ki67、P53及Her2的表達和臨床病理特征的關系(n,%)

綜上所述,老年胃癌病人胃癌組織中Ki67、P53及Her2呈現高表達,而且Ki67、P53及Her2均和老年胃癌的發生發展具有密切的關系,可以作為判定老年胃癌惡性程度及進展的重要指標。

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[1] Dikken JL, Coit DG, Baser RE, et al. Performance of a nomogram predicting disease-specific survival after an R0 resection for gastric cancer in patients receiving postoperative chemoradiation therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 88(3): 624-629.

[2] Song W, Yang HB, Chen P, et al. Apoptosis of human gastric carcinoma SGC-7901 induced by deoxycholic acid via the mitochondrial-dependent pathway[J].Appl Biochem Biotechnol, 2013, 171(4): 1061-1071.

[3] 高煒,徐艷霞,梁華,等. 替吉奧對比卡培他濱一線治療老年晚期胃癌的療效分析[J]. 實用老年醫學, 2012, 26(6): 501-503,506.

[4] 黃海,史冬梅,于曉峰,等. 老年人胃癌癌前變化的隨訪研究[J]. 實用老年醫學, 2012, 26(5): 404-406, 409.

[5] 王靜,周福有,王俊生,等. Her2,ki67,p53在賁門癌與胃竇癌組織中的表達情況對比研究[J].醫藥前沿, 2014,4(11): 228-229.

[6] Washington K. 7th edition of the AJCC cancer staging manual: stomach[J]. Ann Surg Oncol, 2010, 17(12): 3077-3079.

[7] Chen JN, Jiang Y, Li HG, et al. Epstein-Barr virus genome polymorphisms of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma in gastric remnant carcinoma in Guangzhou, southern China, an endemic area of nasopharyngeal carcinoma[J]. Virus Res, 2011,160(1/2): 191-199.

[8] Synnestvedt M, Borgen E, Russnes HG, et al. Combined analysis of vascular invasion, grade, HER2 and Ki67 expression identifies early breast cancer patients with questionable benefit of systemic adjuvant therapy[J]. Acta Oncol, 2013, 52(1): 91-101.

[9] Cserni G, Vris A, Liepniece KI, et al. Distribution pattern of the Ki67 labelling index in breast cancer and its implications for choosing cut-off values[J]. Breast, 2014, 23(3): 259-263.

[10] Tobin NP, Lindstrm LS, Carlson JW, et al. Multi-level gene expression signatures, but not binary, outperform Ki67 for the long term prognostication of breast cancer patients[J]. Mol oncol, 2014, 8(3): 741-752.

[11] Wei Q, Tianbo J, Qi Y, et al. PRIMA-1 selectively induces global DNA demethylation in p53 mutant-type thyroid cancer cells[J]. J Biomed Nanotechnol, 2014, 10(7): 1249-1258.

[12] Cao W, Zhang JL, Feng DY, et al. The effect of adenovirus-conjugated NDRG2 on p53-mediated apoptosis of hepatocarcinoma cells through attenuation of nucleotide excision repair capacity[J]. Biomaterials, 2014, 35(3): 993-1003.

[13] He Y, Nie Y, Xie L, et al. P53 mediated apoptosis by reduction sensitive shielding ternary complexes based on disulfide linked PEI ternary complexes[J]. Biomaterials, 2014, 35(5): 1657-1666.

[14] Bente BH, Yu C, Kristian B, et al. Photochemical activation of the recombinant HER2-targeted fusion toxin MH3-B1/rGel; Impact of HER2 expression on treatment outcome[J]. J Control Release, 2014, 182: 58-66.

[15] 田麗峰,李瑩杰,陳嘉薇,等. EGFR和Ki67在胃不典型增生和胃癌中的表達及二者相關性[J]. 哈爾濱醫科大學學報, 2001, 35(2): 116-118.

[16] 黨海珍,魏力,葉勇,等. 胃癌患者術后多項免疫分子表達對預后的影響[J]. 中華保健醫學雜志, 2015, 17(4): 293-296.