重組人血小板生成素在中國治療腫瘤化療導致的血小板減少癥的成本-效果分析

楊 帆 李林國 宣建偉

癌癥化療中一個最常見的毒副作用是患者骨髓功能下降（Myelosuppression），從而導致紅血細胞、白細胞和血小板減少[1]。近年來隨著新藥的批準上市，化療后嗜中性白血球減少癥和貧血癥已經減少，而血小板減少仍然是一個重要的臨床問題，存在不能滿足的醫療需要。雖然血小板輸血可以提供一個臨時的解決方案，但卻不能解決血小板減少的根本問題。管理化療相關的血小板減少往往涉及治療藥物劑量減少或延期治療[2]。此外，血小板減少也會影響到患者的生活質量，并大量增加醫療成本。血小板減少和出血并發癥的高度相關性在60年代就已被研究確立[3]。通過血小板輸血雖然可以降低嚴重出血并發癥的風險，但也有潛在的其他風險，包括輸血反應、細菌或病毒傳染、宿主疾病傳染以及嚴重的異體免疫反應。據文獻報道，在美國因血小板減少而增加的醫療費用為1035～5328美元/次或周期[4]。

重組人血小板生成素（rhTPO）在2014年版《腫瘤化療導致的血小板減少癥診療中國專家共識》[5]中被推薦作為化療導致的血小板減少癥治療用藥，是世界上第一個完成rhTPO臨床試驗并被批準上市的基因工程藥物，填補了骨髓三大血細胞系中缺乏調節巨核細胞特異性藥物的空白，具有促進血小板生成的作用。

本研究是在中國人群的背景下，通過文獻檢索和全國范圍內專家調研的方法來進行研究，比較rhTPO用于腫瘤化療導致的血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia,CIT）的成本-效果分析。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 文獻檢索通過計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI，1989年至2016年7月）、萬方數據知識服務平臺（1977年至2016年7月）和中國生物醫學文獻數據庫Pubmed（1979年至2016年7月）發表的 rhTPO 和白細胞介素 11（IL-11）治療實體瘤CIT的所有平行對照試驗。

1.1.2 專家咨詢正式調查前對臨床專家進行訪談，以論證問卷結構和內容。

1.1.3 專家問卷調查拜訪臨床專家，進行問卷調查。問卷設計內容包括疾病概況、臨床診療及藥物使用費用、藥物常見不良反應及術后并發癥的治療費用和嚴重不良反應成本。

問卷設計流程：通過文獻回顧法和專家深度訪談法設計問卷內容；然后選取武漢和廣州的四名專家進行問卷預調查；根據專家的反饋進一步完善問卷的內容和邏輯順序，最終確定調研用的問卷版本。

專家的抽取：研究者在 3個一線城市（上海、北京和廣州）及3個二線城市（濟南、武漢和成都）進行專家抽樣調查。以上城市代表了不同的城市發展水平和地域分布。研究者抽取在以上城市三級甲等醫院中工作，具有10年以上CIT診療經驗，每年問診10例患者以上，并且擁有使用重組人血小板生成素治療CIT臨床經驗的專家。

原始問卷數據錄入到Epidata 2.1b中進行核對和清理工作，取中位數作為模型計算值。

1.2 成本效果模型構建根據文獻檢索和專家問卷調查結果，最終確定的成本效果模型圖見圖1。基于模型，利用 TREEAGE軟件進行模型圖繪制，并運用Excel軟件進行模型編程和數據錄入，計算rhTPO用于腫瘤化療導致的血小板減少癥的成本效果。根據腫瘤化療所致血小板減少癥診治中國專家共識[5]，臨床上針對Ⅰ度血小板減少癥僅需保持密切觀察，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥才需進行治療，因此本研究模型圖見圖1。

1.3 數據來源本研究在北京、廣州、上海、成都、濟南和武漢6個城市的三級甲等醫院抽取的共51名專家進行問卷調查。每家醫院選取1～2名具有10年以上 CIT診療經驗的臨床專家進行問卷調查。本研究將對所獲得數據加以分析整理并統計出中位數，以代入模型進行預算影響分析及敏感性研究。

2 結果

2.1 臨床效果本研究是將rhTPO和IL-11進行對比且從Ⅲ度和Ⅳ度血小板減少癥發生比例角度來對比兩種藥品的療效，根據前期文獻檢索結果，僅得到喻杰等[6]和戴曉芳等[7]發表的兩篇文獻，因此將其研究結果作為本研究中的療效數據來源，并將兩篇文章數據整合后得到使用rhTPO、IL-11的Ⅲ度和Ⅳ度患者血小板減少癥發生比例（以下統稱嚴重血小板減少癥患者）。從表1得知，rhTPO在各種療效指標上均優于IL-11。

表1 rhTPO與IL-11治療CIT的臨床效果(%)

2.2 直接醫療費用

2.2.1 藥物治療成本根據 53名專家問卷調查結果，rhTPO、IL-11用于治療CIT的時間分別為5.9、8.25 d（極值/上下四分位數分別為3～15/5.00～7.25、5～25/6.00～10.5），rhTPO 和 IL-11價格采用的是2009—2015年全國中標平均價，分別為1102、146元，注射和交通費用的中位數均為5元（極值/上下四分位數分別為1.5～25.0/2.50～6.25），可得出藥物治療成本分別為6560.8、1287.0元。見表2。

圖1 簡化模型結構圖

表2 rhTPO與IL-11治療CIT的藥品費用

2.2.2 血小板減少癥治療成本（血小板輸注除外）由于rhTPO與IL-11治療血小板減少癥的比例為：Ⅲ度分別為39.7%、67.6%；Ⅳ度分別為11.1%、35.2%，而Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少癥的治療成本（血小板輸注除外）為1093、1741元（由問卷調查并計算得出），因此總成本分別為627.2、1351.7元。見表3。

表3 血小板減少癥的治療成本(血小板輸注除外)

2.2.3 血小板減少導致出血的治療成本（血小板輸注除外）根據問卷調查結果，Ⅲ、Ⅳ度體表出血患者的出血概率分別為5%、15%，Ⅲ、Ⅳ度器官出血患者的出血概率為 1%、6%。根據兩種藥物治療CIT的概率，可得出使用rhTPO治療體表出血和器官出血的概率分別為3.7%、1.1%，使用IL-11治療體表出血和器官出血的概率分別為8.7%、2.8%。根據問卷調查兩個不同出血部位的治療費用為 1513、7646元。因此在CIT的治療過程中，使用rhTPO治療出血的成本為140.1元，而使用IL-11治療出血的成本則為345.7元。見表4。

表4 血小板減少導致出血的治療成本(除血小板輸注外)

2.2.4 血小板輸注成本根據專家問卷結果，血小板輸注成本由出血治療成本和輸注成本組成，其中次均血小板輸注成本的計算又涉及到下個周期血小板輸注的無效成本。

2.2.4.1 出血治療成本出血概率和出血治療成本通過問卷調查得到，根據rhTPO和IL-11治療CIT發生Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥比例及不同出血部位的出血概率，可以得出rhTPO治療CIT引起的Ⅲ、Ⅳ度體表出血的概率分別為2.0%、1.7%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分別為0.4%、0.7%；而IL-11治療CIT引起的Ⅲ、Ⅳ度體表出血的概率分別為3.4%、5.3%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分別為0.7%、2.1%（表5）。結合出血治療成本（除血小板輸注費用外），最后得出rhTPO和IL-11治療CIT的體表出血的平均成本分別為55.2元、131.0元；治療器官出血的平均成本分別為81.3元、213.2元。

2.2.4.2 次均血小板輸注成本由問卷調查得知，下個周期化療無效的Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的概率分別為7.5%、10.0%，通過計算Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥中，rhTPO輸注無效的概率分別為3.0%、1.1%；IL-11輸注無效的概率則分別為5.1%、3.5%（表6）。由問卷調查結果分析得出下個周期化療無效的治療成本為10 898元，因此TPO與IL-11治療CIT時，下一個周期輸注無效的成本分別為 445.5、936.3元，總成本為1381.7元。

表5 rhTPO和IL-11治療CIT不同出血部位、不同出血等級的成本

表6 不同血小板降低程度rhTPO、IL-11輸注無效概率

問卷調查可知單位血小板的成本為1800元，輸注血小板相關成本385元，血小板輸注風險成本為2929元，可得出次均血小板輸注費用為5114元，而使用rhTPO、IL-11治療CIT的下個周期化療無效的成本為445.4、936.3元，因此rhTPO、IL-11治療CIT的輸注血小板的總成本分別為5559.5、6050.3元。

根據rhTPO、IL-11治療Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的比例、血小板用量和使用概率（表6），可得rhTPO、IL-11治療Ⅲ、Ⅳ度血小板減少的次均血小板輸注的概率分別為19.0%、48.7%，得出其次均血小板輸注的成本分別為1058.5、2948.5元。加上rhTPO與IL-11治療出血的總成本分別為 136.5、344.2元，可得出rhTPO與 IL-11治療 CIT的總輸注成本分別為1195.0、3292.7元。

2.2.5 不良反應成本根據文獻查閱和專家調查，將rhTPO、IL-11治療CIT可能會發生的不良反應確定為發熱、頭痛、寒戰、嘔吐、肌肉關節痛、水腫、心臟毒性、結膜充血，每種不良反應的發生比例和治療費用均來源于問卷調查，將結果匯總，得到rhTPO和IL-11治療CIT的不良反應成本分別為6.2、537.7元。見表7。

表7 TPO、IL-11治療CIT的不良反應成本

2.3 總醫療成本根據以上分析，rhTPO 與 IL-11治療 CIT的總直接醫療成本為藥物使用費用、血小板減少癥治療費用（血小板輸注除外）、血小板減少導致出血治療費用（血小板輸注除外）、血小板輸注總治療費用及不良反應治療費用之和（表8）。本次問卷調查顯示在實際臨床中，使用 rhTPO與 IL-11治療 CIT的比例平均為 50%、50%，因此臨床上治療CIT的平均總花費為7672.1元。

2.4 增量成本效果比較由表1可知，rhTPO與IL-11相比，治療嚴重血小板減少癥的療效差為52.0%；上文中rhTPO、IL-11治療嚴重血小板減少癥的總成本差為1714.5元，可得出增量成本效果比（ICER）為3297.0元/%。由本次問卷調查結果可知，臨床上治療CIT的平均總花費為7672.1元。因此rhTPO治療CIT具有成本效果。

2.5 敏感性分析敏感性分析是指對分析中的某個（或某幾個）變量的取值進行調整后，考察最終結果的變化范圍，從而了解研究結果的穩定性和研究結論的把握度[8]。本研究中考慮 rhTPO降價 10%和療效提高5%兩種情境下的模型結果。

情境一：基于 rhTPO可能會降價的現實，將rhTPO降價 10%，利用敏感性分析模型模擬降價。當降價10%時，rhTPO的藥品成本為5910.6元，其治療CIT總成本為7879.0元。IL-11治療CIT的總醫療成本不變，因此降價10%后總成本差為1064.2元，ICER為2046.5元/%。

情境二：假設rhTPO療效增加5%，治療Ⅲ度和Ⅳ度血小板減少癥的療效分別為44.7%、16.1%，其治療CIT總成本為9070.3元。IL-11治療CIT的療效不變，療效增加5%后的總成本差為2255.4元，ICER為4337.3元/%，仍然低于7672.1元。

在成本下降和療效增加兩種情境下，模型結果均未發生改變，說明模型結果穩定，rhTPO治療血小板減少癥具有成本效果。

3 討論

從藥物經濟學研究結果來看，rhTPO比IL-11有著更好的療效及安全性，在成本-效果分析上有著積極的研究結果。

表8 TPO與IL-11治療CIT的總醫療成本(元)

rhTPO是近年來新發現的造血生長因子，通過與其特異性受體 MpI結合而產生生物學效應，并參與巨核細胞的增殖、分化、成熟和分裂形成有功能的血小板的全過程，應用后1周即可起效[9-10]；而IL-11僅僅作用于巨核細胞分化的早期階段，應用后3周才會起效。國內外臨床研究證明，rhTPO能明確刺激血小板形成，增加外周血小板數量，促進化療后血小板的恢復，且患者的耐受性和安全性好[11-12]。

IL-11是臨床上比較常用治療血小板減少的藥物，但其不良反應的發生率相對較高，常見有水腫、肌肉關節疼痛、發熱、結膜充血和頭痛。IL-11用藥期間，部分患者還可能出現發熱、肌肉關節痛、水腫、頭痛、注射部位疼痛及心律失常等不良反應，但rhTPO少有出現以上不良反應。IL-11由于注射后導致體液潴留致使血容量增加可誘發房性心律失常，因此腎功能受損患者須減量使用，而老年患者或有心臟病史者慎用[13-14]。尤其需要注意IL-11治療過程中可能發生的心臟毒性，包括心源性暈厥、心動過速以及房性或室性心律失常等，將會危及患者生命[15]。

國產rhTPO比IL-11更能明顯減少血小板降低程度和持續時間，能更快地促進血小板的恢復，且患者不良反應輕微，安全性好。經濟學研究表明，rhTPO治療 CIT增加的成本有限，療效和安全性更好[16]。本研究中，Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少癥增量成本效果比值均低于閾值，rhTPO治療CIT更具成本效果。研究中一定數量 rhTPO的使用可減少血小板的輸注，鑒于血液制品的來源有限、價格昂貴且有感染風險，減少血液制品的使用可相應降低感染發生風險，給患者減少不必要的治療費用。

本研究的局限性在于由于所參考數據的缺失，幾乎所有成本數據均來源于專家問卷訪談，雖然選取的專家均來源于覆蓋全國主要地區的大城市的三級甲等醫院，但專家訪談結果可能會由于地域、個人主觀影響有所偏倚。其他藥品可以在新藥上市前的臨床研究設計中加入經濟學研究內容，從而可以在臨床試驗的同時收集真實世界中患者產生的實際費用數據，為后期的經濟學研究打下基礎。

4 結論

與IL-11相比，rhTPO治療化療后血小板減少癥具有成本效果優勢，且能夠減少血小板輸注次數，降低感染發生風險。

[1]Vadhan-Raj S.Recombinant Human Thrombopoietin in Myelosuppressive Chemotherapy[J]Oncology (Williston Park),2001,15(7 Suppl 8):35-38.

[2]Vadhan-Raj S.Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia:current status of thrombopoietic agents[J].Semin Hematol,2009,46(1 Suppl 2):26-32.

[3]Graydes LA,Freireich EJ,Mantel N.The quantitative correlation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia[J].N Engl J Med,1962,3(266):905-909.

[4]Liou SY,Stephens JM,Carpiuc KT,et al.Economic burden of haematological adverse effects in cancer patients:a systematic review[J].Clin Drug Investig,2007,27(6):381-396.

[5]中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會,腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識（2014年版）[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879.

[6]喻杰,戴曉芳,劉莉,等.rhTPO和IL-11治療NSCLC化療后血小板減少癥的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(5):374-376.

[7]戴曉芳,喻杰,劉莉,等.重組血小板生成素治療化療相關血小板減少的臨床價值[J].中華腫瘤雜志,2008,30(8):623-625.

[8]劉國恩.中國藥物經濟學評價指南及導讀(2015版)[M].北京:科學出版社,2015.

[9]Kuter DJ,Begley CG.Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies[J].Blood,2002,100(10):3457-3469.

[10]Vadhan-Raj S.Recombinant human thrombopoietin in myelosuppressive chemotherapy[J].Oncology(Williston Park),2001,15(7 Suppl 8):35-38.

[11]白春梅,徐光勛,趙永強,等.重組人血小板生成素治療實體腫瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床實驗[J].中國醫學科學院學報,2004,26(4):437-441.

[12]Vadhan-Raj S,Verschraegen CF,Bueso-Ramos C,et al.Recombinant human thrombopoietin attenuates carboplatin-induced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer[J].Ann Intern Med,2000,132(5):364-368.

[13]雷煒,梁軍,陳維剛,等.重組人白細胞介素-11治療化療所致血小板減少的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2006,28(7):542-544

[14]王興元,馮奉儀,宋三泰,等.國產重組人白細胞介素-11衍生物治療化療所致血小板降低的多中心臨床研究[J].中華腫瘤雜志,2005,27(6):373-376

[15]Xu J,Ren JF,Mugelli A,et al.Age-dependent atrial remodeling induced by recombinant human interleukin-11:implication for atrial flutter/fibrillation[J].J Cardiovasc Pharmacol,2002,39(3):435-440.

[16]任天舒,張巖,曲佳鑫,等.重組人血小板生成素與重組人白細胞介素11治療血小板減少癥療效與安全性的Meta分析[J].藥物流行病學雜志,2016,25(1):6-10