高強度阿托伐他汀對冠狀動脈支架術后患者內膜增生及炎性因子的影響※

曹高鎮 揚大浩 衣 晨 吳保泉 曾繁芳 趙洪磊

既往研究表明，他汀類藥物除降脂作用外，還有抗炎等效果，使患者得到臨床獲益[1-3]，從而奠定了他汀類藥物在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療中的重要地位。他汀類藥物可以抑制新生內膜增生并穩定內膜，使支架內膜增生同質化，減少再狹窄的發生[4-5]，而對于常規劑量他汀和高強度他汀治療在抑制冠狀動脈支架內膜增生方面的療效是否存在差異，國內外研究較少。本研究通過冠狀動脈造影（CAG）、血管內超聲檢查（IVUS）和炎性因子檢測評估高強度他汀治療對冠狀動脈支架術后晚期管腔丟失和內膜增生的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年2月至2016年5月深圳市孫逸仙心血管醫院和香港大學深圳醫院接受冠狀動脈支架植入術治療的急性冠狀動脈綜合征患者117例作為研究對象，其中男103例，女14例，隨機分為對照組59例和研究組58例，兩組患者年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病等基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。納入標準：確診為急性冠狀動脈綜合征，并有支架植入術適應證患者。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能損傷，確診1個月內腦梗死或6個月內腦出血及嚴重感染性、出血性疾病；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及結核等傳染性疾病；③對阿托伐他汀等藥物過敏患者。所有患者均簽署了知情同意書，在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病規+范化藥物治療的基礎上，行冠狀動脈支架植入術，支架采用Endeavor Resolute（美國，美敦力有限責任公司）。

1.2 影像學檢查利用 TERRA自動邊緣測量系統（GE公司，美國）定量分析所有患者的冠狀動脈造影結果。測量術前最小管腔直徑、狹窄部位近遠端5 mm內的參照血管直徑，并計算平均參照血管直徑；冠狀動脈支架植入完成后測量支架內最小管腔直徑和距支架邊緣近端和遠端5 mm節段最小直徑。

所有患者在冠狀動脈支架植入術后6～9個月，使用Boston血管內超聲檢查系統（超聲導管直徑2.5 F，探頭頻率40 MHz）對置入支架的血管段行IVUS檢查，測量部位為支架內病變，具體參數見表2。

1.3 MMP/hs-CRP測定所有患者在首次入院接受經皮冠狀動脈介入術前及再次入院接受CAG、IVUS檢查前分別抽血行生化檢查，測定基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、超敏 C反應蛋白（hs-CRP）和低密度脂蛋白（LDL-C）濃度。測定方法：所有受檢者均禁食12 h以上，抽取肘靜脈血2 ml，在4℃以每分鐘3000 r離心5 min（盧湘儀TG1850-WS臺式高速離心機，離心半徑為55 mm），分離血清，-80 ℃保存。使用美國R&D公司試劑，以ELISA 法檢測MMP-1、MMP-9；以i-CHROMA生化儀測定hs-CRP，邁瑞BS-180全自動生化分析儀分光光度法檢測LDL-C。

表1 兩組患者基線資料比較

1.4 統計學分析采用 SPSS 11.0統計軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表2 隨訪CAG/QCA/IVUS結果比較(±s)

表2 隨訪CAG/QCA/IVUS結果比較(±s)

項目 研究組(112處病變) 對照組(91處病變) t值 P值支架內晚期管腔丟失(mm) 0.18±0.29 0.33±0.71 42.263 ＜0.01節段內晚期管腔丟失(mm) 0.17±0.04 0.39±0.43 2.896 ＜0.01近端參考血管晚期管腔丟失(mm) 0.1±0.3 0.1±0.3 1.008 ＞0.05遠端參考血管晚期管腔丟失(mm) 0.08±0.11 0.09±0.14 0.754 ＞0.05平均內膜增生面積(mm) 0.4±0.6 1.3±1.3 13.897 ＜0.01平均內膜增生面積百分數(%) 5±9 17±14 35.652 ＜0.01內膜增生最大面積百分數(%) 10±14 30±21 20.146 ＜0.01平均內膜增生容積(mm3) 2±5 13±18 16.898 ＜0.01平均內膜增生容積百分數(%) 2±6 9±10 58.692 ＜0.01

2 結果

本研究中無失訪患者，共在203處冠狀動脈嚴重狹窄病變處植入支架。所有患者定期門診隨訪至術后6～9個月，兩組均未出現死亡、再發心肌梗死、急性腦梗死、嚴重出血等不良事件。經CAG復查所有支架植入病變處均無需再次支架植入。冠狀動脈支架植入前造影結果顯示兩組患者平均最小管腔直徑、平均直徑狹窄率、B2/C型病變處、植入支架的直徑、長度、釋放壓力等均相似，見表1、2。兩組患者術后MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平較術前均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；但研究組患者炎性因子水平下降更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

注：與本組術前比較，aP＜0.05；與對照組術后比較，bP＜0.001

3 討論

經皮冠狀動脈介入治療是急性冠狀動脈綜合征患者的有效治療方法，支架內膜增生導致的再狹窄是晚期再血管化及支架植入失敗的重要原因。高強度他汀治療是急性冠狀動脈綜合征治療的基石，臨床廣泛應用大大降低了急性冠狀動脈綜合征的死亡風險[4,8]。本研究顯示，研究組患者支架內晚期管腔直徑丟失較對照組顯著減少，差異有統計學意義。高強度阿托伐他汀較中等強度阿托伐他汀冠狀動脈支架內平均內膜增生面積、平均內膜增生面積百分數、平均內膜增生容積、平均內膜增生容積百分數差異有統計學意義，其易有更強的減少支架內膜增生的效果。

神經-內分泌因素介導的炎癥反應在支架內膜增生方面具有重要作用[6-7]。他汀類藥物通過抑制金屬蛋白酶、低超敏 C反應蛋白等和抑制血管平滑肌細胞遷移增殖等，進而抑制支架內膜增生。本研究顯示，兩組患者術后較術前MMP-1、MMP-9、hs-CRP水平均明顯下降，差異有統計學意義，但研究組炎性因子水平下降更為明顯。以上結果表明，40 mg阿托伐他汀可通過顯著抑制血管內皮炎癥反應降低支架內再狹窄的發生率。

高強度他汀可能通過減少炎癥反應，抑制新生內膜過度增生并穩定內膜，使支架內膜增生同質化的機制減少冠狀動脈支架內再狹窄。既往研究表明，高強度他汀治療降低LDL-C水平更顯著，支架內膜發生同質性比例相對更高[4]。內膜同質性檢測需要光學相干斷層掃描技術（OCT），該技術利用弱相干光干涉儀的基本原理，得到生物組織二維或三維結構圖像，分辨率可以達到IVUS的10～15倍，因而其不僅可以觀察到支架內膜細胞增殖、血栓形成、斑塊纖維帽及脂質核心等病變特點，還可以檢測到巨噬細胞浸潤等更加微觀的細節，其觀察到的病變亞結構特點與組織學檢查有高度相關性[8-11]。本研究中缺少OCT檢測，后續研究中可以提供相關臨床數據，更為直觀地觀察冠狀動脈內膜增生情況。

綜上所述，40 mg阿托伐他汀可顯著抑制急性冠狀動脈綜合征患者血管內皮炎癥反應，有效降低內膜增生，減少支架內管腔丟失，從而降低支架內再狹窄的發生率。

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