美國藥品可負擔性的影響因素考察

張天翔 黃宇瑋（共同第一作者） 劉 寶

美國是衛生總費用和人均衛生費用最高的國家，衛生總費用已達到國內生產總值的 18%。美國的藥品費用也居高不下，2016年美國藥品費用達4500億美元，約占美國個人醫療費用的 17%[1]。研究表明，美國高額的衛生費用投入并未產出與其他發達國家可比的健康績效，而且處方藥費用是美國衛生費用中增長最快的部分，增長速度顯著高于通貨膨脹率和家庭收入的增長，從而使得美國藥品可負擔性（affordability）問題凸顯[2]。雖然，我國醫藥衛生體系與美國有很大不同，但我國藥品費用長期居高不下，相應的可負擔性問題也備受關注。本文將基于文獻，圍繞美國藥品可負擔性的影響因素，從藥品價格、研究與開發費用、藥品營銷和流通、藥品進口、保險設計等方面進行闡述，以期為我國藥品可負擔性的相關管理和決策提供參考。

1 藥品價格

就藥品可負擔性而言，藥品價格常作為首先考慮的因素。美國沒有全國層面的藥品價格管制，市場機制是主導。這與許多其他國家不同，對藥品價格進行管制是許多國家的普遍做法，例如澳大利亞和德國的藥品參考定價、加拿大的專利藥價格管理、英國的藥品利潤控制、印度的基本藥物制度等。

首先看品牌藥（brand-name drugs）的價格情況。研究顯示，美國品牌藥價格持續上升，2000—2008年間有 416個品牌藥的價格顯著上升。這些品牌藥的價格增幅主要在100%～499%之間，一些用于治療真菌或病毒感染、心臟疾病的藥品，其價格增長超過1000%。而且還有研究顯示，268個銷售額最高的品牌藥在2006—2015年間大多數年份的增幅均遠高于相應的物價指數，例如與2014年相比，2015年品牌藥價格增幅為 15.5%，物價指數僅增 0.1%。品牌藥的上市價格水平以及上市后價格都出現上升，專業藥品（Specialty drugs）的價格漲幅更高。數據表明，抗癌藥在過去15年間平均上市價格每年增長約8500美元，上市后價格的持續增長也備受關注。藥品上市價格及上市后的變化體現了美國藥品價格形成的復雜市場力量。制藥企業和流通企業經常調整價格，這是因為制藥企業和流通企業給予藥品福利管理公司（PBMs）、保險公司、批發商、零售商和其他有關利益方的折扣策略隨市場而變；而且由于通常難以獲得這些折扣信息，消費使用端實際面對的凈價格也難以確定[1,3]。

其次看仿制藥（generic drugs）。仿制藥現在占到美國所有處方的90%[4]。美國的仿制藥價格也比其他國家低[5]。一般認為，仿制藥進入市場后會傾向于按邊際成本定價，當仿制藥進入市場，其會降低品牌藥的市場份額，這會對品牌藥形成降價壓力。

但是，有限的仿制藥進入并不一定會使價格下降。在1980年，仿制藥僅占處方的20%，許多昂貴的品牌藥即使在專利過期后仍然沒有仿制藥上市[6]。顯然，如果在仿制藥替代品之間沒有形成充分競爭，藥品價格并不會降至預期的競爭水平。通常要使藥品價格降到最低水平（主要基于生產成本），需要多個競爭性的仿制藥企業進入市場。因此，如何加快推動食品藥品監督管理局（FDA）對仿制藥的審批至關重要。但實際的審批積壓問題仍然十分嚴峻，截至2017年4月1日，美國FDA尚有2640個仿制藥待批[7]。缺乏競爭和FDA審批緩慢還可能導致仿制藥價格短期驟增。美國國會下屬的政府審計局（GAO）考察了1400個仿制藥的歷史價格，發現351個在一年間出現異常價格增長的例子，其中一種用于治療強迫癥的抗抑郁仿制藥的費用在 1年內增長20倍[8-9]。

關于仿制藥供給結構與價格關系的研究進一步顯示，近年來仿制藥企業數量在下降（中位數為2）。而且研究發現，大多數仿制藥企業生產的藥品種類很少（少于5個藥品），個別仿制藥巨頭企業則擁有數百甚至上千個藥品生產[10]。事實上，在2010年平價醫療法案實施以后，伴隨供給結構的壟斷特征不斷加強，仿制藥價格也在提高。

此外，生物類似藥（Biosimilars）的發展近年來備受關注，相關制度建設推進很快，專門的《生物藥價格競爭及創新法案》（簡稱“BPCIA”）有力地支持了生物類似藥的價格競爭和創新。蘭德公司估計，如果生物類似藥的應用覆蓋所有治療類別，在2014—2024年間的節約達130～660億美元[11]。

2 藥品研究與開發費用

由于研發費用需要通過藥品銷售收入給予補償，因此，研發費用的增長又會導致藥品價格上升，進而影響藥品的可負擔性。

長期以來，藥品研發費用的估計研究廣受關注。Morgan等2011年的研究認為，研發1個藥品的費用估計在1.6～18億美元之間[12]。DiMasi等2016年的研究則顯示，1個藥品成功上市的費用約為26億美元，如果納入上市后的費用則將達到約28.7億美元[13]。2017年發布的一項關于癌癥藥品研發費用的研究（考察了10家企業生產的10個癌癥藥品）估計研發1個癌癥藥品的費用在1.6～19.5億美元，中位數約6.5億美元，如果納入機會成本，則達到7.6億美元[14]。而且不可忽略的是，那些最終未能成功上市的藥品的大量研發費用依然需要由制藥企業承擔。

還有研究估計了仿制藥的簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Applications,ANDAs）的研發費用，口服片劑和膠囊的 ANDAs直接費用在100～500萬美元[15]，與其潛在的利潤相比這個費用水平并不高。關于注射藥品ANDAs直接費用還缺乏研究。

3 藥品營銷和流通

藥品供應鏈的各個環節都影響著藥品流通，患者和臨床醫生的選擇直接關系到制藥企業的利益。因此，通過各種渠道影響其決策就成為制藥企業關注的焦點，在美國常見的方法包括給予PBM和批發企業折扣、直接對消費者的藥品廣告，以及對消費者的直接折扣。在發達國家中，僅美國與新西蘭允許直接對消費者進行處方藥廣告。研究顯示，2016年美國直接對消費者的藥品廣告費用約為52億美元，其中絕大部分花在電視營銷[16]。

藥品營銷成本構成了制藥企業整體成本的一部分，但營銷將提高處方藥的使用，強化對特定藥品的處方行為（如處方那些比其他治療更貴的廣告藥品），甚至可能導致過度處方。營銷活動會促進新患者的藥品使用并提高對處方藥品的依從性，但直接面向消費者的廣告也可能提高對昂貴品牌藥的需求。而且，在醫患溝通時間已經非常有限的情況下，即使臨床醫生不處方廣告藥品，向患者解釋為什么不用廣告藥品本身就需要花費一定時間，客觀上增加了醫患溝通壓力，進而增加藥物的治療成本[17]。

在存在仿制藥或其他品牌藥競爭的情況下，專利藥企業經常采用對消費者直接折扣的營銷策略（如共付券）。對于有處方藥保險的患者，直接折扣能很大程度上抵消共付段患者的自費壓力，但是卻會推動處方藥保險年度保費的提高。近期的一項研究估計，共付券將使品牌藥的銷售額增加60%以上，該增加主要源于仿制藥競爭對手藥品銷售的減少，而且共付券增加了處方藥保險的成本[18]。

4 藥品進口

在美國，從其他國家進口處方藥（特別是仿制藥和生物類似藥）長期被認為是降低處方藥價格和應對藥品短缺的一個方法，理由是從其他具有高質量生產體系的國家（并且可能存在政府價格管制）進口低價藥品，將使美國制藥企業面臨競爭，從而促使其降低價格。另一方法是“再進口”（reimportation），即美國的批發商和藥店進口和銷售那些在美國生產但是卻在其他國家以較低價格銷售的品牌藥（只要FDA批準同樣的藥品可在國內使用，并且同一藥品在美國的價格要高于其他國家）。

雖然，進口和再進口處方藥在過去20年間是美國國會經常討論的議題，在一些州和地區也有試點，但迄今進口和再進口仍被禁止。美國FDA禁止進口那些為美國以外市場而生產的藥品[19]。2000年美國國會通過藥品公平和藥品安全法案（Medicine Equity and Drug Safety Act），允許從特定的一些國家再進口處方藥，美國國會還在 Medicare現代化法案（Medicare Modernization Act）中也授權再進口（僅限加拿大）。兩項法案都要求證明再進口藥品是安全而且可以顯著降低成本，但由于美國健康和人類服務部的反對，這兩項法案都未能實施。

需要注意的是，進口和再進口將使制藥企業降低其在研發上的投資。而且即使今后允許進口或再進口，也不能肯定其在多大程度上降低美國藥品費用，因為這不僅受進口或再進口的藥品來自哪個國家的影響，也受美國制藥企業的應對舉措影響。美國國會預算辦公室估計，如果允許從25個國家再進口將在10年間節約400億美元，但另一研究則認為這樣的節約要小得多，大約在每年17億美元[20]。

5 保險設計

保險設計是影響醫療服務可負擔性的重要因素，藥品也不例外，對改善患者藥物可及性和依從性都有巨大作用。2010年美國平價醫療法案實施后，參保人數增加顯著，但 65歲以下的人群中仍有約10%沒有醫療保險（并且沒有處方藥保險覆蓋）。而且，無論是65歲以下的人群還是Medicare參保人群，擁有保險的人也并不都是有處方藥保險覆蓋的。進入Medicare Part D藥品計劃的參保對象可以獲得處方藥保險覆蓋，但由于是自愿參加，實際上僅 74%的Medicare參保人參加Part D計劃。雖然其他還有一些藥品保險渠道（如退伍軍人事務部），但估計仍約有12%的Medicare參保對象缺乏藥品保險覆蓋[21]。

即使有處方藥保險，自付費用仍可能形成較大的財務負擔，特別是對使用高價品牌藥的患者。一項調查顯示，調查對象中大約有1/4報告付不起處方藥費用，有1/4報告因經濟原因而未取藥、減少服藥次數或降低服用劑量[22]。保費、起付線以及共付段所對應的自付費用都影響著藥品的可負擔性，美國的藥品支付制度日趨嚴格，高價藥的成本分擔也轉向以比例為基礎。

圖1顯示了Medicare Part D處方藥保險的具體設計[23]。2018年起付線為405美元，然后進入起始支付段（initial coverage period）的25%自付（直至起始支付段的上限，即總藥費 3750美元），再進入支付缺口段（coverage gap）更高的自付比例（品牌藥自付35%，仿制藥自付44%），直至2018年個人總自付費用達到5000美元（總藥費8418美元）。進入災難性支付段（catastrophic coverage）后，Medicare支付藥品費用的大部分（80%），Part D支付15%，個人自付5%。顯然，即使達到災難性支付閾值，高自付費用風險仍然存在，因為該閾值并非自付費用的硬封頂，如果每年藥費達上萬美元或更多，患者在災難性支付段的自付費用將高于之前各支付段的總自付費用。2015年有360萬Medicare參保人的總藥費高于Part D的災難性閾值，其中有100萬人發生的個人自付藥費超過閾值[24]。但從時間序列來看，2006年以來特別是近年來，起始支付段上限的提高幅度要大于災難性支付閾值的提高，在一定程度上促進了藥品可負擔性[23]。

Medicare支付咨詢委員會已建議取消參保人在災難性支付閾值以上的比例分擔。而且，為避免制藥企業提高藥品價格，建議提高災難性支付段Part D計劃的支付比例（高于目前的15%），從而促進Part D計劃加強高價藥談判獲得更大折扣，以及加強藥品使用管控[25]。

圖1 美國Medicare處方藥保險（2018年）[23]

6 其他影響因素

除以上闡述的影響因素外，患者協助項目（patient assistance program）、聯邦藥品折扣項目、罕見病政策以及藥品短缺與浪費、處方者補償（Prescriber Reimbursement）等問題也對藥品可負擔性帶來影響。

為減輕患者費用負擔，制藥企業通過開展（仿制藥企業通常不開展）患者協助項目，承擔患者購買品牌藥的個人自付的全部或部分費用。主要以患者的保險類型和收入水平為進入項目與否為依據。常見的做法既有向患者提供藥品的，也有通過券、卡、疾病基金等多種方式直接支付給患者的。實際上是將患者面對的品牌藥價格拉低至接近甚至低于仿制藥價格。制藥企業常通過推出患者協助項目打擊仿制藥競爭對手，以促進對品牌昂貴藥品的使用。但這并不會減少保險方的費用壓力，因為受協助的患者將更傾向于選擇品牌藥而非仿制藥，從而推高保險支付的整體費用。總體上看患者協助項目還缺乏足夠的透明性，相關監管也欠缺。Medicare Part D計劃則不允許通過患者協助項目獲取藥品。

聯邦政府還通過藥品折扣項目提高藥品的可負擔性，著名的有1991年生效Medicaid藥品折扣項目（Medicaid Drug Rebate Program,MDRP）。在MDRP框架下，制藥企業通過和美國健康與人類服務部簽署的折扣協議，以換取Medicaid對該企業生產的所有藥品進行支付，以及通過Medicare Part B對覆蓋的相關門診藥品進行支付。目前約有 600家企業進入該協議[26]。通過MDRP獲得的折扣具有法定性，各州還可在該法定折扣之上就額外的折扣進行談判。而且，對創新藥和非創新藥實行區別的折扣安排，對創新藥的單位折扣量（unit rebate amount）至少為非創新藥的1.8倍[27]。

罕見病藥物可負擔性也備受關注。事實上為滿足罕見病（rare diseases）藥物需求，美國于1983年就通過了孤兒藥法案（Orphan Drug Act）推進孤兒藥的生產供應。但由于適用人群規模小，也幾乎沒有競爭企業，罕見病藥物通常為生物藥（biologics），也不易于有仿制藥競爭，因此，罕見病藥物通常價格較高。2016年美國藥品總銷售額中7.9%是孤兒藥費用，1993年該比例僅為3%。2015年到2016年孤兒藥的銷售額增加了12.2%，遠高于非孤兒藥 2.4%的增幅。到 2020年孤兒藥全球銷售額估計將達到2090億美元（大約為除仿制藥外的處方藥銷售額的21%）。在美國，孤兒藥的每例患者中位費用是非孤兒藥的5.5倍，費用排前100位孤兒藥2016年的年平均費用為140 443美元，而非孤兒藥為27 756美元[1,28]。此外，還出現了一些利用孤兒藥身份快速擴張并成為市場重磅藥品的情況[29]。

7 啟示

美國是全球藥品研發強國，但高居不下的藥品費用仍然帶來突出的藥品可負擔性問題，美國藥品可負擔性受到藥品價格、研發費用、營銷和流通、藥品進口、保險設計等一系列因素的影響，并構成一個高度交互的復雜體系，其所相應采取的一些治理機制和策略值得關注和參考。

首先，美國藥品價格形成機制著眼于市場機制，注重促進仿制藥的市場進入（目前仿制藥占美國所有處方的90%），以及仿制藥與品牌藥之間、仿制藥之間的競爭。而且，美國經驗還提示有限的仿制藥進入并不一定會使價格下降。這對我國推進仿制藥一致性評價工作和相關仿制藥政策設計具有重要參考意義，尤其是在落實2018年4月頒布的《國務院辦公廳關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》過程中予以充分重視[30]。

其次，藥品研發費用以及藥品營銷和流通費用都需要通過藥品銷售得以補償，成本推動始終是影響藥品可負擔性的重要因素。而且，需要注意那些似乎直接減輕患者藥費負擔的營銷策略，可能通過推高保費以及減少仿制藥銷售而間接影響藥品可負擔性，這種間接效應在制藥企業開展的患者協助項目中也有體現。

第三，美國嚴控藥品進口和再進口，這雖有安全性方面的合理考量，但畢竟無法基于低價進口藥減輕國內患者的藥品負擔。我國的情形則很不同，由于創新能力的發展還需要相當一段時期，藥品進口仍將是常態，降低進口藥品價格的重要性不言而喻。2018年3月30日，國務院總理李克強在十三屆全國人大一次會議舉行閉幕后會見中外記者時提出，針對群眾、患者急需的進口抗癌藥品力爭降到零稅率[31]，這至少提示了一個導向，對國內新藥創制和改善藥品可負擔性也具有一定影響。而且，還有必要加強藥品外部參考定價研究，建設好國際藥品價格數據庫，支撐優質低價藥品的進口、國家談判和支付決策。

第四，美國保險制度發達，但Medicare藥品保險制度設計中存在非強制性所帶來的處方藥保險覆蓋缺口，并且災難性支付段以上的比例分擔模式也對藥品可負擔性帶來重要影響。我國在藥品相關的保險制度建設中需吸取經驗教訓。

此外，美國聯邦藥品折扣項目力度巨大，政府談判覆蓋面廣，針對創新藥和非創新藥都有安排（雖有區別）。我國也已開展的國家藥品價格談判范圍目前仍主要著眼于創新藥，未來應考慮適時進一步擴大，以更加全面地提高藥品可負擔性，與此同時也應注意美國聯邦談判不夠透明的問題。美國經驗還提示，罕見病藥品負擔的解決既要通過立法強力推動藥品生產供應保障，又要注意管控市場對立法的不當利用，使罕見病藥品可負擔性持續維持在合理水平。

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