左乙拉西坦與托吡酯治療難治性癲臨床療效及其對認知功能及預后的影響

肖 冰

癲是多種影響因素共同作用的結果，目前研究認為癲主要發病原因為腦部神經元高度異常放電所致[1]。癲發作臨床特征較為明顯，主要表現為發作性、短暫性、重復性、刻板性等[2]。雖然有較多關于外科手術治療癲的報道，但藥物治療依然是主要治療手段[3]。目前治療癲的藥物種類較多，但是在治療過程中還是需要謹慎選擇，不僅要保證療效，還要兼顧藥物不良反應以及對患者預后的影響。本研究主要針對左乙拉西坦與托吡酯治療難治性癲的效果展開研究，并分析其對患者認知功能與預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象均來自于遼寧省丹東市中心醫院2015年6月至2017年6月神經內科的63例難治性癲患者，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組。對照組31例患者中，男16例，女15例；年齡4～26歲，平均（15.5±2.7）歲；病程2.0～4.3年，平均（2.7±0.6）年；既往用藥情況：22例患者應用過2種藥物，7例患者應用過3種藥物，2例患者應用過4種及以上藥物。觀察組32例中，男17例，女15例；年齡6～28歲，平均（15.8±2.8）歲；病程2.5～4.6年，平均（2.9±0.7）年；既往用藥情況：24例患者應用過2種藥物，5例患者應用過3種藥物，3例患者應用過4種及以上藥物。兩組患者的一般資料采用統計學進行分析，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準納入標準：①規范抗癲治療時間≥2年，既往用藥種類≥2種，未取得良好控制效果；②患者或在監護人監護下服從用藥安排；③知情同意本研究，并能夠取得有效研究數據者。排除標準：①合并顱內病變或其他神經系統疾病；②合并主要臟器嚴重病變；③對本次研究擬行藥物過敏、禁忌。

1.3 治療方法對照組患者給予托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20020555，批號：D14202003411）治療。根據患者發作頻率、嚴重程度決定起始用量。起始用量0.5～1.0 mg/（kg·d），1次/d，治療1周，1周后根據患者情況增加0.6～0.8 mg/（kg·d），直至患者出現癲控制顯著效果。以此時劑量為維持劑量，最大劑量≤8.0 mg/（kg·d）。觀察組患者在對照組治療基礎上加用左乙拉西坦口服溶液（NextPharma SAS生產，法國，批準文號：國藥準字 J20160060，批號：C14202068231），起始劑量為10 mg/（kg·d），2次/d，治療1周，1周后劑量逐漸增加至20～40 mg/（kg·d），由患者家屬監督患者用藥劑量與次數，觀察用藥期間癲發作次數。

1.4 觀察指標分別觀察兩組患者治療后的臨床效果，治療前和治療3個月、6個月后的認知功能情況以及治療期間患者的癲發作次數和不良反應發生情況。

1.5 評價標準顯效：患者用藥后癲發作次數較之前減少＞75%，腦電圖復查顯示正常；有效：患者用藥后癲發作次數較之前減少50%～75%，腦電圖復查顯示有改善；無效：未達到上述標準甚至加重。治療有效率（%）=顯效率+有效率。認知功能采用韋氏智力量表進行測評[4]，正常81～100分，輕度認知功能障礙71～80分，中度認知功能障礙61～70分，重度認知功能障礙＜60分。記錄不良反應發生，主要包括神經精神癥狀、胃腸道反應、肝功能受損等。

1.6 統計學分析采用SPSS 20.0統計軟件處理數據，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗，方差不齊采用t′（±s）檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗結果以P＜0.05表示結果差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較經過治療，觀察組患者治療有效率優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果情況(例,%)

2.2 治療前后認知功能評分比較治療前，兩組患者的認知功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后和6個月后兩組患者的認知功能評分較治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組患者治療3個月后和6個月后的認知功能評分均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后認知功能評分比較(分,±s)

表2 兩組患者治療前后認知功能評分比較(分,±s)

組別 例數 治療前 治療3月后 治療6月后對照組 31 71.8±5.6 74.6±4.7 78.6±6.7觀察組 32 71.9±5.6 79.7±4.5 83.7±5.9 t值 0.0709 4.4000 3.2092 P值 0.9437 0.0000 0.0021

2.3 不良反應及癲發作次數比較觀察組患者的不良反應發生率低于對照組，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；癲發作次數兩組比較顯示，觀察組明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

癲為臨床常見的慢性疾病，好發群體為青少年[5]。難治性癲是癲中的一個特殊群體，患者發病受多種因素影響，發病次數頻繁，且發病次數越多，對其影響越大[6]。目前，臨床對于難治性癲的診斷與治療尚處于研究階段，當前主要有藥物、手術、生酮飲食、病因與心理治療等，但是面對眾多方法，無疑藥物治療是最為便捷的手段。而飲食與心理療法多會因為患者自我管理能力較低，開展難度相對較大。

表3 兩組患者治療期間不良反應及發作次數情況

托吡酯是一種單糖基右旋果糖硫代物，臨床主要用于治療癲及偏頭痛，后續逐漸用于治療精神障礙及肥胖。托吡酯作為第二代新型廣譜抗癲藥物，具有以下作用機制[7]：①對電壓依賴性鈉離子和鈣離子通道產生阻滯作用；②提升GABAa受體活性；③對海人草酸/AMPA亞型谷氨酸受體產生阻滯作用；④增加電壓門控與鈣門控鉀離子通道內流，對輕度碳酸酐酶產生抑制作用。雖然，托吡酯用于治療癲效果較為穩定，但治療期間的不良反應較多，如頭暈、精神感覺異常、認知功能損傷等，考慮與增加膽堿酯酶活性，促進腦細胞凋亡，神經營養物質減少，谷氨酸受體減少，興奮性神經遞質谷氨酸減少等原因。本次研究中對照組患者認知功能評分與治療前比較并未下降，與一般臨床報道存在差異[8]，考慮為患者長期用藥，癲癥狀控制較好，從而減少認知相關指標的降低程度。

左乙拉西坦主要作用機制是通過與中樞神經突觸囊泡蛋白相結合，對突觸囊泡內神經遞質釋放產生調控作用，從而達到抗癲效果[9]。左乙拉西坦經口服用后完全被人體吸收，其生物利用度理想狀態下為100%，不會因為如進食、飲水等行為影響療效，每日用藥兩次，能夠快速并保持穩定的血藥濃度；而且，左乙拉西坦在人體內經乙酰胺水解酶系統進行代謝，與肝臟代謝系統無關，因此不易出現藥代動力學相互作用[10]。

本次研究對兩組患者均開展藥物口服治療，能夠在一定程度上避免因依從性不佳對研究結果帶來的影響。本研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯優于對照組，說明左乙拉西坦聯合托吡酯治療難治性癲患者療效顯著，明顯優于托吡酯單藥治療。研究結果還得出，兩組患者治療前認知功能數據比較差異不顯著，但經過治療3個月和6個月后的認知功能比較差異有統計學意義，且觀察組優于對照組。說明左乙拉西坦用于治療難治性癲對患者認知功能影響較小。本次研究中，觀察組患者出現2例不良反應，對照組出現5例，觀察組患者的不良反應發生率低于對照組，但組間比較差異無統計學意義，考慮與托吡酯副作用所致有關。

綜上所述，左乙拉西坦聯合托吡酯治療難治性癲效果顯著，不良反應少，且對患者認知功能影響程度較小，可用于臨床配伍使用。雖然，本研究得出一定研究結果，但由于研究時間較短，樣本量較小，沒有進行大樣本長時間隨訪研究，研究結果具有一定偏倚，后期可擴大樣本、延長觀察時間進行深入研究左乙拉西坦聯合托吡酯治療難治性癲的長期效果。

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