康柏西普對(duì)不同OCT分型糖尿病黃斑水腫的治療效果

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，山東 青島 266003)

糖尿病是21世紀(jì)全球面臨的最嚴(yán)重的健康問題之一，并且發(fā)病率與經(jīng)濟(jì)水平呈正相關(guān)，2015年約有4.15億成年糖尿病病人，預(yù)計(jì)到2040年患病人數(shù)將達(dá)到6.42億[1]。其中約1/3糖尿病病人隨著病程的進(jìn)展會(huì)發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)，約7%會(huì)并發(fā)糖尿病黃斑水腫(DME)，引起病人視力下降[2-3]。通過裂隙燈顯微鏡或間接眼底鏡和相干光斷層掃描(OCT)可以發(fā)現(xiàn)DME，而OCT的形態(tài)學(xué)分型臨床上可以指導(dǎo)DME的治療并評(píng)估預(yù)后。OTANI等[4]將DME分為彌漫水腫型(DRT)、囊樣水腫型(CME)及并發(fā)視網(wǎng)膜脫離型(SRD)3型。近年研究顯示，新生血管生長(zhǎng)因子(VEGF)在DR發(fā)病中起重要作用，抗VEGF藥物成為DME治療的研究熱點(diǎn)[5]。康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于眼底血管性疾病的治療[6-9]。但其對(duì)于基于OTANI等[4]的OCT形態(tài)學(xué)分型的DME的療效少見報(bào)道。本研究旨在探究其對(duì)此分類方式DME的治療效果，以便指導(dǎo)臨床用藥并初步評(píng)估病人預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2015年9月-2017年5月，于我院眼科行玻璃體內(nèi)注射康柏西普(IVC)治療DME病人74例(74眼)，男28例(28眼)，女46例(46眼)。病人入選標(biāo)準(zhǔn)見相關(guān)文獻(xiàn)[10]。根據(jù)注射前頻域OCT掃描結(jié)果將患眼分為DRT組(20例20眼)，CME組(36例36眼)，SRD組(18例18眼)3組。

1.2 治療方法

注射前3 d以可樂必妥滴眼液滴眼(參天制藥株式會(huì)社)，每日4次，清潔結(jié)膜囊預(yù)防感染。病人取平臥位，采用倍諾喜滴眼液(參天制藥株式會(huì)社)表面麻醉，以0.25 g/L的碘附溶液沖洗結(jié)膜囊。以1 mL注射器抽取康柏西普0.01 mL(含0.05 mg康柏西普)，于術(shù)眼顳下方距角鞏緣后3.75 mm處垂直進(jìn)針，緩慢推注至玻璃體內(nèi)。泰利必妥眼膏包眼。所有病人及家屬均簽署知情同意書和手術(shù)同意書，由同一熟練醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作。

1.3 觀察指標(biāo)及檢查方法

最佳矯正視力(BCVA)采用EDTRS視力表檢查，結(jié)果轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)ogMAR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的技師采用文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行測(cè)量[11]，重復(fù)測(cè)量3次，然后取平均值。記錄3組患眼注射前BCVA、CRT及其他臨床資料。

1.4 隨訪及處理

注射后1 d、1周、1個(gè)月及以后每月復(fù)查，檢查方法及設(shè)備同注射前。如果注射后復(fù)查時(shí)結(jié)果出現(xiàn)：①BCVA減少5個(gè)字母；②OCT顯示CRT增加(>100 μm)；③FFA檢查顯示熒光素滲漏增加，則重復(fù)行玻璃體內(nèi)注射手術(shù)。如果連續(xù)2次復(fù)查，BCVA>84個(gè)字母(20/20)；或至少連續(xù)2次IVC后，連續(xù)3次復(fù)查視力穩(wěn)定沒有進(jìn)一步改善者，則中止玻璃體內(nèi)注射。

2 結(jié) 果

2.1 各組病人注射康柏西普次數(shù)比較

本組病人74只眼分別注射康柏西普 2～6次，平均每眼(3.54±1.11)次。其中DRT組、CME組、SRD組病人分別注射(3.20± 0.40)、(3.39± 0.95)、(4.22 ± 1.55)次。3組比較，差異有顯著性(P<0.05)。

2.2 各組病人注射前及注射后BCVA比較

3組注射前BCVA比較，差異均無顯著性(P>0.05)，注射后12個(gè)月差異有顯著性(P<0.05)。3組注射后BCVA與注射前比較，差異均有顯著意義(P<0.05)。DRT、CME組注射后3、6、12個(gè)月BCVA與注射前比較，差異無顯著性(P>0.05)。SRD組注射后3、6個(gè)月BCVA與注射前比較，差異均有顯著性(P<0.05)；注射后12個(gè)月與注射前比較，差異無顯著性(P>0.05)；注射后3、6、12個(gè)月BCVA比較，差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。注射后12個(gè)月DRT組BCVA與CME、SRD組比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CME組BCVA與SRD組比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.3 各組病人注射前及注射后CRT比較

3組注射前CRT比較，差異均有顯著意義(P<0.05)。注射后12個(gè)月，3組CRT比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DRT組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。注射后3、6、12個(gè)月間比較，差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1A、B。CME組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著性(P<0.05)；注射后3、6、12個(gè)月間比較，差異無顯著性(P>0.05)。見圖1C、D。SRD組注射后CRT與注射前比較，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；注射后3、6、12個(gè)月間比較，差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1E、F。見表2。

表1 各組病人注射前后BCVA比較

表2 各組病人注射前后CRT比較

A：DRT組注射前；B：DRT組注射12個(gè)月后；C：CME組注射前；D：CME組注射12個(gè)月后；E：SRD組注射前；F：SRD組注射12個(gè)月后。

3 討 論

隨著城鎮(zhèn)化、老齡化和生活方式的改變，糖尿病及前期病人數(shù)量快速增長(zhǎng)。2007-2010年，中國(guó)成人糖尿病患病率為9.7%～11.6%，糖尿病前期患病率則更高[12]。隨著患病率的升高，DR病人數(shù)量呈明顯上升趨勢(shì)。DME是引起糖尿病病人視力受損的主要原因，10%～25%的糖尿病病人存在黃斑水腫[13]，在嚴(yán)重DR的人群中，DME比例更高[14]。激光是唯一經(jīng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)證明有效的治療方法，也是DME最經(jīng)典的治療方法[15]。然而，長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的激光治療會(huì)引起視網(wǎng)膜色素上皮層的萎縮和旁中心暗點(diǎn)[16]。

長(zhǎng)期血糖升高引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜微血管滲漏，液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜積聚是目前公認(rèn)的DME發(fā)病機(jī)制。通過觀察動(dòng)物模型和臨床病人發(fā)現(xiàn)，低氧缺血、氧自由基和炎癥因子綜合作用可導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞等過表達(dá)VEGF，作用于血管導(dǎo)致其滲透性升高[17]。隨后血管間緊密連接蛋白破壞，滲出的蛋白和液體積聚于內(nèi)層視網(wǎng)膜。因此，抗VEGF治療成為研究熱點(diǎn)。

目前在治療視網(wǎng)膜血管阻塞、新生血管性青光眼、DR等新生血管性疾病方面，關(guān)于抗VEGF應(yīng)用范圍、劑量以及注射間隔時(shí)間均有研究報(bào)道[18-19]。研究顯示，連續(xù)3月每月注射0.5 mL雷珠單抗1次治療DME，然后再按需注射，不論是否聯(lián)合激光，效果均優(yōu)于單獨(dú)激光治療[20-21]，單藥治療和是否聯(lián)合激光治療的差異不顯著。WYKOFF等[22]研究得到相同結(jié)果，在提高視功能和改善形態(tài)結(jié)構(gòu)方面，連續(xù)4月每月注射0.5 mL雷珠單抗1次，再按需注射，效果均優(yōu)于單獨(dú)激光治療，聯(lián)合激光治療的時(shí)間對(duì)療效并無影響。SOLAIMAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合黃斑格柵光凝可以有效地減少注射次數(shù)。原因可能是抗VEGF藥物并不能改善視網(wǎng)膜低氧[24]，而激光治療可以破壞光感受器，減少耗氧量，改善視網(wǎng)膜低氧。

康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的新一代融合蛋白類抗VEGF藥物，其所特有的VEGF受體2的免疫球蛋白樣區(qū)域4對(duì)穩(wěn)定受體結(jié)合VEGF來說非常關(guān)鍵[25-26]，親和力約是單抗類的100倍，而且除了結(jié)合VEGF-A以外還可以結(jié)合VEGF-B、VEGF-C以及PIGF，臨床試驗(yàn)證明其對(duì)老年黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等治療有效[27-28]。康柏西普用于治療DME目前還沒有大樣本臨床研究，但小樣本量的研究證實(shí)康柏西普治療有效[29]。

DME不同于其他原因所致的黃斑水腫，療效不穩(wěn)定且容易復(fù)發(fā)，在本研究中選擇了基于OCT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的分型，觀察不同分型在臨床上對(duì)康柏西普治療的反應(yīng)，可以為預(yù)估注射次數(shù)和治療效果提供依據(jù)。根據(jù)本研究的結(jié)論，DRT組治療效果最佳，注射次數(shù)少且視力獲益最多，而SRD組注射次數(shù)最多且視力獲益最少。有研究認(rèn)為DRT可能是DME的早期階段，既無囊樣變化，也無視網(wǎng)膜下液，因此預(yù)后較好[30]。通過對(duì)視網(wǎng)膜水腫眼尸檢組織病理學(xué)檢查顯示，Müller細(xì)胞的胞漿水腫引起了DRT，隨著病程的進(jìn)展，Müller細(xì)胞逐漸液化壞死，引起囊樣改變[31]。此外，在對(duì)CME病理檢查顯示，除了VEGF的作用外，還有前列腺素以及炎癥因子的參與，可能是部分CME病人對(duì)anti-VEGF應(yīng)答不佳的原因，但是IVC仍可以在形態(tài)學(xué)和視功能上改善病人癥狀[32]。SRD發(fā)病機(jī)制主要是視網(wǎng)膜色素屏障功能破壞，引起視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管液體和蛋白的滲出，持續(xù)的視網(wǎng)膜水腫和炎癥使RPE層結(jié)構(gòu)變形。目前尚無VEGF在這一變化中作用的報(bào)道，但是本研究發(fā)現(xiàn)IVC治療仍然有效[33]，這一現(xiàn)象可能成為未來的研究方向。

綜上所述，IVC治療對(duì)3種OCT分型的DME均有效，其中DRT效果最佳。OCT分型可以在注射前輔助診斷、評(píng)估病人的預(yù)后。本文雖然評(píng)估了IVC療效，但結(jié)果存在局限性，在觀察中，并沒有考慮激光對(duì)藥物療效的影響，盡管許多研究報(bào)道聯(lián)合激光與抗VEGF單藥治療效果差異不顯著[9]，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] OGURTSOVA K, DA R F, HUANG Y, et al. IDF diabetes atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2017,128:40-50.

[2] VARMA R, TORRES M, PENA F, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in adult Latinos: The Los Angeles Latino eye study[J]. Ophthalmology, 2004,111(7):1298-1306.

[3] CORCOSTEGUI B, DURAN S, GONZALEZ-ALBARRAN M O, et al. Update on diagnosis and treatment of diabetic retinopathy: A consensus guideline of the working group of ocular health (Spanish society of diabetes and Spanish vitreous and retina society)[J]. J Ophthalmol, 2017, 2017(6):1-10.

[4] OTANI T, KISHI S, MARUYAMA Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography[J]. Am J Ophthalmol, 1999,127(6):688-693.

[5] SHARMA S, MRUTHYUNJAYA P. Corticosteroids for the treatment of diabetic macular edema[J]. Curr Ophthalmol Rep, 2014,2(4):158-166.

[6] SCHNEIDER A, JARDINE A G, SCHNEIDER M P, et al. Determinants of cardiovascular risk in haemodialysis patients: Post hoc analyses of the AURORA study[J]. Am J Nephrol, 2013,37(2):144-151.

[7] QU J, CHENG Y, LI X, et al. Efficacy of intravitreal injection of conbercept in polypoidal choroidal vasculopathy: Subgroup analysis of the AURORA study[J]. Retina, 2016,36(5):926-937.

[8] SUN Z, ZHOU H, LIN B, et al. Efficacy and safety of intra-vitreal conbercept injections in macular edema secondary to retinal vein occlusion[J]. Retina, 2017,37(9):1723-1730.

[9] XU Y, RONG A, BI Y, et al. Intravitreal conbercept injection with and without grid laser photocoagulation in the treatment of diffuse diabetic macular edema in real-life clinical practice[J]. J Ophthalmol, 2016, 2016(9):1-7.

[10] Grand M G. Photocoagulation for diabetic macular edema[J]. Arch Ophthalmol, 1986,104(8):1115-1116.

[11] EROL N, GURSOY H, KIMYON S, et al. Vision, retinal thickness, and foveal avascular zone size after intravitreal be-vacizumab for diabetic macular edema[J]. Adv Ther, 2012,29(4):359-369.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版[J]. 中華糖尿病雜志, 2014,6(7):447-498.

[13] TAMAYO T, ROSENBAUER J, WILD S H, et al. Diabetes in Europe: An update[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014,103(2):206-217.

[14] SANDER B, BEST J, JOHANSEN S, et al. Fluorescein transport through the blood-aqueous and blood-retinal barriers in diabetic macular edema[J]. Curr Eye Res, 2003,27(4):247-252.

[15] ALVI R, MEMON M S, SHERA A S, et al. Visual outcome of laser treatment in diabetic macular edema: Study from an urban diabetes care center[J]. Pak J Med Sci, 2016,32(5):1229-1233.

[16] SCHWARTZ S G, SCOTT I U, STEWART M W, et al. Update on corticosteroids for diabetic macular edema[J]. Clin Ophthalmol, 2016,10(348):1723-1730.

[17] MISRA G P, IMAI H, SINGH R J, et al. CHAPTER 19-Diabetic retinopathy and diabetic macular edema[J]. Retinal Pharmacotherapy, 2010:133-136.

[18] DUBEY A K, BISWAS N R, DAS G K. Vascular endothelial growth factors: Pharmacological aspects and applications in ophthalmic practices[J]. Delhi J Ophthalmol, 2013,24 (2):88-92.

[19] ZHANG M, ZHANG J, YAN M, et al. Recombinant anti-vascular endothelial growth factor fusion protein efficiently suppresses choridal neovasularization in monkeys[J]. Mol Vis, 2008,14(4):37-49.

[20] SEMERARO F, CANCARINI A, DELL’OMO R, et al. Diabetic retinopathy: Vascular and inflammatory disease[J]. J Diabetes Res, 2015, 2015(5):1-16.

[21] CHEN X, LI J, LI M, et al. KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(3):224-233.

[22] WYKOFF C C, HARIPRASAD S M. Comparing aflibercept, bevacizumab, and ranibizumab for DME: Analysis of DRCR protocol T[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina, 2015,46(3):302-305.

[23] SOLAIMAN K A, DIAB M M, DABOUR S A. Repeated intravitreal bevacizumab injection with and without macular grid photocoagulation for treatment of diffuse diabetic macular edema[J]. Retina, 2013,33(8):1623-1629.

[24] BOUZIKA P S, GILODI N, CONTI A, et al. Effect of anti-VEGF drugs and steroids on the inner blood-retinal barrier, after experimental BRVO in rats: Preliminary results[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2012,53(14):2965-2970.

[25] STEWART M W, ROSENFELD P J. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap[J]. Br J Ophthalmol, 2008,92(5):667-668.

[26] KILARI S, REMADEVI I, ZHAO B, et al. Endothelial cell-specific chemotaxis receptor (ECSCR) enhances vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-2/kinase insert domain receptor (KDR) activation and promotes proteolysis of internalized KDR[J]. J Biol Chem, 2013,288(15):10265-10274.

[27] LI X, XU G, WANG Y, et al. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration: Results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study[J]. Ophthalmology, 2014,121(9):1740-7145.

[28] CHENG Y, SHI X, QU J F, et al. Comparison of the 1-year outcomes of conbercept therapy between two different angiographic subtypes of polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Chin Med J, 2016,129(21):2610-2616.

[29] LI B J, SHEN Z H, LIU S W, et al. Clinical effect of conbercept intravitreal injection combined with macular grid laser photocoagulation on the treatment of diabetic macular edema[J]. International Eye Science, 2017, 2017 (6):1108-1111.

[30] ASCASO F J, HUERVA V, GRZYBOWSKI A. The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases[J]. Mediators Inflamm, 2014, 2014(3):1-6.

[31] YANOFF M, FINE B S, BRUCKER A J, et al. Pathology of human cystoid macular edema[J]. Surv Ophthalmol, 1984,28(Suppl):505-511.

[32] SHIMURA M, NAKAZAWA T, YASUDA K, et al. Comparative therapy evaluation of intravitreal bevacizumab and triamcinolone acetonide on persistent diffuse diabetic macular edema[J]. Am J Ophthalmol, 2008,145(5):854-861.

[33] SHIMURA M, YASUDA K, YASUDA M, et al. Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical coherence tomographic patterns of patients with diffuse diabetic macular edema[J]. Retina, 2013,33(4):740-747.