參附注射液治療急性左心衰有效性的系統(tǒng)評價*

賈夢賢 楊 倫 劉 洪△ 周鈿英

（1.成都醫(yī)學院，四川 成都 610500；2.溫州醫(yī)科大學，浙江 溫州 325000）

急性左心衰是指由因某種原因在短時間內使心肌收縮力明顯降低和（或）心臟負荷明顯增加，導致心排血量急劇下降，肺循環(huán)壓力急劇上升而引起的臨床綜合征，屬內科急癥。目前西醫(yī)臨床治療急性左心衰主要措施為：半臥位或端坐位、吸氧、鎮(zhèn)靜、快速利尿、氨茶堿、洋地黃類藥物等［1］。

中醫(yī)的辨證論治認為心力衰竭的病機是陽氣衰微、血瘀水停［2］，屬于中醫(yī)學“驚悸”“怔忡”“胸痹”“喘證”“水腫”等范疇［3］。中醫(yī)臨床治療心力衰竭的方劑中多含有人參、附子［4］。參附注射液現(xiàn)已廣泛運用于臨床治療心力衰竭多年，并對急性心力衰竭也有治療效果［5］。但現(xiàn)有的參附注射液治療心力衰竭的系統(tǒng)評價包含各種類型的慢性心力衰竭，但并未涉及急性左心衰［6-8］。本文旨在對西藥常規(guī)治療基礎上加用參附注射液與單用西藥常規(guī)治療急性左心衰比較的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 1）納入標準：研究類型為中英文參附注射液治療急性左心衰的臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否進行分配隱藏或采用盲法。研究對象符合急性心力衰竭診斷標準，原發(fā)病包括冠心病、風濕性心臟病、肺源性心臟病、擴張型心肌病、高血壓型心臟病、心臟瓣膜病等。干預措施試驗組采用西藥常規(guī)治療（包括利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻斷劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類等強心、利尿、擴血管的綜合治療），同時加用參附注射液；對照組僅用西藥常規(guī)治療。2）排除標準：以兒科病癥、多種重要制劑聯(lián)合應用等的心力衰竭為主要對象的臨床研究文獻；動物實驗和機制研究、個案報道及經(jīng)驗、綜述；符合急性左心衰研究但給藥方法不符合本次研究的相關文獻；試驗設計不嚴謹、統(tǒng)計方法不恰當?shù)奈墨I。

1.2 評價指標 綜合療效（臨床療效、中醫(yī)證候療效）、心臟射血分數(shù)（EF、LVEF）、心指數(shù)（CI）、每分輸出量（CO）、腦利尿肽（BNP）。

1.3 檢索策略 電子檢索：中文數(shù)據(jù)庫包括中國萬方生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（1979年1月至2017年5月）、超星發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)（1979年 1月至 2017年 5月）、CNKI（1979年1月至2017年 5月）、VIP（1989年1月至2017年5月）。具體檢索策略為：#1參附注射液；#2急性左心衰；#3（#1 and#2）。 英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed（1979 年至2017年 5月）、Cochrane Library（2015年第 4期）。 #1 Shenfu injection；#2 Acute Left sided Heart Failure；#3 Acute Left-sided Heart Failure；#4 Acute Heart Failure，Left sided；#5 Acute Heart Failure，Left-sided；#6（#2 or#3 or#4 or#5）；#7（#1 and#2）；#8（#1 and#3）；#9（#1 and#4）；#10（#1 and#5）。

1.4 文獻篩選 由2名研究者（賈夢賢和楊倫）分別獨立檢索文獻，閱讀文題及摘要，對符合納入/排除標準的文獻進行全文閱讀，意見不一致時通過第3者介入討論后決定。

1.5 質量評價 由2名研究者（賈夢賢和楊倫）對符合要求的所有文獻進行評價。采用修訂版Jadad評分量表法嚴格評價，主要有隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪等個方面評價每篇文獻的質量。1～3分視為低質量，4～7分視為高質量。

1.6 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者（賈夢賢和楊倫）獨立檢索文獻，并提取和錄入資料，最后相互核對。資料提取內容包括：研究方法、干預措施、測量指標和不良反應等。

1.7 統(tǒng)計學處理 應用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，定性資料采用相對危險度（RR）作為效應量，定量資料采用加權均數(shù)差（WMD），兩者均計算95%的可信區(qū)間（95%CI）。用χ2分析統(tǒng)計學異質性，檢驗水平設定為 α＝0.1，檢驗結果P＞0.1、I2＜50%，則認為觀察組和對照組的結果間具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；當檢驗結果P≤0.1、I2≥50%，則認為觀察組和對照組的結果間具有異質性，采用隨機效應模型。檢驗結果用森林圖表示，并用倒漏斗圖分析發(fā)表偏移。

2 結 果

2.1 基本信息 1）文獻檢索及篩選結果：初檢出文獻163篇，閱讀文題和摘要后初步排除重復和符合排除標準的文章138篇。進一步仔細閱讀剩余25篇文獻，排除治療手段、診斷標準、對照方式、統(tǒng)計方法不符合納入標準的文獻8篇，最終納入17篇有效RCT［9-25］，均為中文文獻。 2）病例資料：17 篇 RCT 共納入了1286例患者，其中對照組647例，治療組639例。年齡分布在18～90歲，其中1篇未提及。提及男女比例的有 16 篇文獻［9-11，13-25］，1 篇未提及， 其中男性705例，女性487例。有11篇文獻對原發(fā)病進行了分類［9-11，13-15，20-21，23-25］， 冠心病 352 例， 高心病 229例，風心病39例，肺心病42例，擴心病44例，剩余為其他疾病，見表1。3）干預措施：所有文獻實驗組均采用參附注射液合并西藥常規(guī)治療為治療手段，參附注射液使用量20～100 mL不等，多集中在40～60 mL，靜脈滴注或推注，3 篇文獻提及每 2 日 1 次［11-12，17］，其余研究每天1次。療程為3、7、10、14 d，1篇文獻未提及療程。4）結局指標：17篇RCT中，10篇文獻選擇了腦利鈉肽（BNP）作為結局指標［9-11，13-14，16-18，24-25］。5 篇文獻觀察了臨床療效［12，17-18，22，25］，其中 2 篇分析了中醫(yī)證候療效［13-14］。對于心臟彩超指標，10篇文獻測定了射血分數(shù)（EF）或左室射血分數(shù)（LVEF）［9-10，12，14-19，25］，4 篇文獻測定了心臟指數(shù)（CI）［12，14-15，18］，其余涉及指標還包括每分輸出量（CO）、左室短軸縮短率（LVFS）、二尖瓣血流舒張早期流速/心房收縮期流速（E/A）等。其他結局指標還有Lee心衰積分、心率、血壓、血氣結果、NT-proBNP等等。本系統(tǒng)評價將臨床療效和中醫(yī)證候療效合并為綜合療效，選取 7 篇文獻［12-14，17-18，22，25］。 為反映心功能改善情況，選取心臟射血分數(shù)（EF和LVEF）、心臟指數(shù)（CI）和每分輸出量（CO）為結局指標。此外又選取了腦利鈉肽（BNP）10 篇文獻［9-11，13，14，16-18，24，25］。

2.2 文獻質量評價 見表2。jadad評分在2分及以下，納入的文獻均為低質量文獻。

2.3 Meta分析結果 1）綜合療效：比較兩組綜合療效，共納入7個研究，含有544個病例。檢驗結果顯示，7 個研究無統(tǒng)計學異質性（P＞0.1，I2＝0%），因此采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應值，RR＝1.26，95%CI［1.14，1.38］，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究資料情況

表2 納入文獻的質量評價

結果表明參附注射液可明顯提高臨床療效，見圖1。該項指標的倒漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏移的可能，見圖2。2）心臟射血分數(shù)：比較兩組心臟射血分數(shù)（EF），共納入10個研究，共有838個病例。檢驗結果顯示，10 個研究具有異質性（P＜0.1，I2＝87%），采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應值后，WMD＝7.18，95%CI［4.70，9.66］，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結果表明參附注射液可明顯提高心臟射血分數(shù)，恢復心臟功能，見圖3。該項指標的倒漏斗圖提示存在發(fā)表偏移的可能，見圖4。3）心臟指數(shù)：共納入4項研究，含有298例病例。異質性檢驗結果顯示，4項研究有異質性（P＜0.1，I2＝93%）， 故采用隨機效應模型進行Meta分析。 合并效應值，WMD＝0.66，95%CI［0.15，1.17］，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結果表明參附注射液可提高心臟指數(shù)，改善心功能，見圖5。該項指標的漏斗圖見圖6。4）每分輸出量：共納入3項研究，含有204例病例。異質性檢驗結果顯示，3項研究有異質性（P＜0.1，I2＝72%），采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應值，WMD＝0.59，95%CI［0.13，1.05］，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結果表明參附注射液可提高心臟每分輸出量，改善心臟泵血功能，見圖7。該項指標的漏斗圖見圖8。5）BNP：共納入10項研究，含有812例病例。檢驗結果顯示，該10項研究有異質性（P＜0.1，I2=85%），采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應值，WMD=125.62，95%CI［75.86，175.37］，P ＜ 0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結果表明參附注射液具有降低患者BNP的作用，見圖9。指標的漏斗圖分析見圖10。

圖1 參附試驗組與對照組綜合療效比較的森林圖

圖2 綜合療效的漏斗圖

圖3 參附試驗組與對照組心臟射血分數(shù)比較的森林圖

圖4 心臟射血分數(shù)的漏斗圖

圖5 參附試驗組與對照組心臟指數(shù)比較的森林圖

圖6 心臟指數(shù)的漏斗圖

圖7 參附試驗組與對照組每分輸出量比較的森林圖

圖8 每分輸出量的漏斗圖

圖9 參附試驗組與對照組BNP比較的森林圖

圖10 BNP的漏斗圖

3 討 論

本次研究對參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療應用于臨床治療急性左心衰的有效性進行了系統(tǒng)評價。急性左心衰患者在各個年齡段均有分布，但主要集中在中老年人群。原因可能是中老年人患有各種慢性病如高血壓、糖尿病等，以及多年不良習慣如吸煙、飲酒、高脂飲食等，容易誘發(fā)冠心病、肺心病、心肌梗死等并導致急性左心衰［26］。

對于急性左心衰的西藥常規(guī)治療包括吸氧、減少回心血量、使用利尿劑、擴血管藥、強心苷類藥物等。參附注射液由人參、附子提取物制成，人參具有大補元氣補脾益肺、生津止渴之功效，附子有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛之功效，《醫(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》中記載“兩藥相須，用之得當，則能瞬間化氣于烏有之鄉(xiāng)，頃刻升陽于命門之內，方之最神捷者”［3］，能提升陽氣、運化瘀血，故亦適用于急性左心衰的治療。從藥物成分角度來看，人參和附子的有效成分分別為人參皂苷和烏頭類生物堿，能顯著增加血管灌流量、改善微循環(huán)、保護血管內皮細胞、改善心肌能量代謝、影響心肌細胞電生理效應及離子通道，并能抗凋亡、抗炎，從而發(fā)揮抗心力衰竭的作用［27］。但需要注意的是，急性左心衰是突發(fā)性疾病，在使用參附注射液時仍需要必要的急救措施。

本次研究結果顯示，觀察組患者的綜合療效（P＜0.05，見圖 1）、心臟射血分數(shù)（P＜0.05，見圖 3）、心臟指數(shù)（P＜0.05，見圖 5）、每分鐘輸出量（P＜0.05，見圖 7）均高于對照組，BNP（P＜0.05，見圖 9）明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。說明西藥常規(guī)治療聯(lián)合參附注射液治療心力衰竭較單用西藥常規(guī)治療能夠顯著提高治療效果，提高急性心力衰竭患者心臟射血能力，改善心功能，降低血漿腦利鈉肽水平，據(jù)此可為臨床上參附注射液的合理使用提供參考。

本次系統(tǒng)評價納入的文獻均為低質量文獻，可能會對本次研究的整體可靠性造成影響。臨床的綜合療效倒漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏移的可能。本次研究選用指標除綜合療效使用固定效應模型外，均因存在異質性選用了隨機效應模型，而隨機效應模型并未將偏倚對每項研究結果的影響進行考慮，且存在低估標準誤的風險，導致合并結果同樣存在偏倚［28］。因此，本次系統(tǒng)評價結果雖然顯示參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療的效果雖強于單純的西藥常規(guī)療法，但是仍需要更多高質量的隨機對照實驗對其安全性進行評估，并且確定合理的評價指標，努力降低異質性，從各方面全面地評價參附注射液對急性左心衰的療效。

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