真武湯合桂枝茯苓丸對慢性心力衰竭患者hs-CRP、TNF-α、IL-6的影響*

胡黎文 杜怡雯 王皓霖 陸 進 楊德錢 趙鳳林△

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.重慶市墊江縣中醫院，重慶 408300）

慢性心力衰竭（CHF）作為各種心血管疾病發展終末期階段，預后差，死亡率高，治療難度大。CHF是一種病因多樣、病理機制復雜的臨床綜合征，可由各種心血管疾病、心肌病變引起，其病機目前無統一定論，處于不斷深入、拓展階段，由最初水液潴留、血流動力學指標改變到后續的神經體液調節紊亂及心室重構占主體地位，以及目前心肌能量代謝障礙機制成為熱門研究［1］。目前西醫治療最佳方案以“黃金三角”為主，即ACEI、β受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑，此3類藥物已作為心衰治療指南［2］中Ⅰ類證據A級推薦藥物。盡管目前心衰治療已有很大進展，但心衰患者死亡人數扔持續增加。目前中醫治療心衰成為改進心衰治療方案的一個突破口，大量臨床數據顯示中藥在改善心衰癥狀，提升心功能等方面有顯著療效。因此，挖掘、探索中藥治療CHF，提供治療CHF新思路有重要意義。本研究通過觀察真武湯合桂枝茯苓丸治療CHF患者，觀察真武湯合桂枝茯苓丸對CHF患者超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）的影響及臨床觀察。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷標準［3］參照2014中華心血管病雜志編輯委員會制定的“中國心力衰竭診斷和治療指南”中CHF診斷標準及心功能分級標準。中醫診斷標準［4］主癥心悸氣短，動則喘甚；肢體浮腫。次癥畏寒肢冷；尿少腹脹；咳嗽嘔逆。舌質淡胖、暗紅或有瘀點、瘀斑，苔白膩或滑。脈沉細或結代。2）納入標準：符合西醫診斷標準，心功能分級為的Ⅱ～Ⅳ級；中醫辨病為心衰病，辨證腎陽虧虛證；年齡40～80歲，包括40歲、80歲；知情同意。3）排除標準：年齡＜40歲或年齡＞80歲者；急性肺水腫或急性血流動力學紊亂者；近3個月內發生急性冠脈綜合征者；存在左室流出道梗阻（主動脈瓣、二尖瓣狹窄，左室肥厚）未修補的瓣膜病致明顯血液動力學指標改變、大動脈瘤、夾層動脈瘤患者；縮窄性心包炎、明顯的瓣膜病變、先天性心臟病、重度肺動脈高壓患者、實施心臟再同步化治療患者；心功能Ⅰ級、合并難治性高血壓、或伴有重度傳導阻滯、房撲、房顫、病態竇房結綜合征等嚴重心律失常者；伴有嚴重感染性疾病者；嚴重肺、肝、腎功能不全以及全身血液系統疾病者；依從性差、精神異常不能配合者；曾對本研究中所施加藥物過敏或藥性抵抗經歷者。

1.2 臨床資料 選取2016年9月至2017年3月重慶市墊江縣中醫院心病科住院部CHF患者80例，按隨機數字表法分為對照組和治療組各40例。對照組男性22例，女性18例；年齡41～80歲，平均（58.34±4.57）歲；病程 1.0～9.7 年，平均（4.74±0.82）年；并發冠心病22例，高血壓病12例，心臟瓣膜病4例；心功能Ⅱ級15例，Ⅲ級14例，Ⅳ級11例。治療組男性20例，女性 20 例；年齡 40～80 歲，平均（59.17±4.66）歲；病程1.3～8.5 年，平均（3.56±0.69）年；并發冠心病 21 例，高血壓病14例，心臟瓣膜病5例；心功能Ⅱ級14例，Ⅲ級26例，Ⅳ級10例。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均予吸氧、低鹽低脂飲食，控制血壓、血糖等一般治療。對照組予西醫常規治療，包括ACEI、β受體阻斷藥、醛固酮拮抗劑、利尿劑類等，根據患者實際情況選擇性使用洋地黃類藥物（西地蘭、地高辛）；治療組在對照組基礎上加用真武湯（炮附子10 g，茯苓 9 g，白芍 9 g，白術 6 g，生姜 9 g，桂枝 6 g，桃仁9 g，牡丹皮9 g）合桂枝茯苓丸治療，統一由重慶墊江縣中醫院中藥房煎煮，每日1劑，每劑藥煎煮2次，2次共濃煎約150 mL，分2袋包裝，早晚飯后30 min各服1次。觀察期間，心衰急性發作時可臨時給對癥處理，記錄在案。4周1療程，2個療程后觀察療效。

1.4 觀察指標 1）臨床癥狀：觀察患者住院期間運動耐量及乏力、氣促、喘息、腹脹、肢腫等心衰表現。2）記錄相關中醫證候，根據中醫證候積分表進行評分（主癥按輕、中、重分別給予 2、4、6 分，次癥分別給予 1、2、3分，最后積分匯總）。3）觀察兩組炎癥因子水平變化，分別于治療前后檢測 hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。 4）生命體征及三大常規、肝腎功能等一般安全性指標。

1.5 療效標準 參照文獻［4］擬定。1）臨床療效標準。顯效：心衰癥狀基本緩解，超過日常體力活動可耐受，心功能分級減少2級，原Ⅱ級心功能患者基本無癥狀。有效：心衰癥狀明顯改善，心功能分級降低1級，日常體力活動可耐受。無效：心衰癥狀基本無改善，不能耐受日常體力活動，心功能分級不變或升高。2）中醫證候療效標準。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候積分降低≥75%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分降低≥25%，＜75%。無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉，證候積分降低＜25%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，同組治療前后及組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組臨床療效優于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組中醫證候療效比較 見表2。治療組中醫證候療效優于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較見表3。兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前均降低（均P＜0.01），且治療組 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平改善均優于對照組（均P＜0.05）。

表2 兩組中醫證候療效比較（n）

表3 兩組治療前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組 別 時 間 IL-6（g/L）hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治療組 治療前 199.83±39.66（n＝40） 治療后 126.11±30.83**△對照組 治療前 203.18±36.11 12.57±4.37 30.74±3.85 5.82±0.45**△ 26.18±2.57**△11.66±3.84 30.49±4.55（n＝40） 治療后 152.78±49.15**6.68±0.93** 27.63±2.86**

2.4 兩組不良反應事件 治療8周后，兩組三大常規、肝腎功能均未見明顯異常。治療期間，治療組1例皮膚起紅疹，處理后癥狀明顯緩解，余無明顯不良反應。對照組1例胃腸道不適，余未見任何不適。

3 討 論

CHF屬中醫學“心水”“支飲”“水腫”范疇，西晉時首次提出“心衰”稱謂。1997年國家技術監督局正式規范“心衰”病名。本病是由陽氣虧虛，運行無力或氣滯血瘀心脈不暢，水飲內停導致的以心悸、氣喘及肢體水腫為主要表現的危重疾病。其基本病機為心之氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調，病性為本虛標實，初期可出現氣血虛，后期可發展為陰陽虛，或者陰陽俱虛，甚至陰陽離絕。在CHF發生、演變過程中，氣滯、血瘀、水飲作為某一致病環節推動心衰進程。經臨床總結發現，筆者所在醫院住院心衰患者辨證以腎陽虧虛證為主，結合中醫理論及文獻采集、分析，不難發現腎陽虧虛在CHF起病及進展中占據重要角色。心為血之主，心氣推動，血運暢通；心陽溫煦，鼓動五臟陽氣，助五臟功能健運。心臟功能系于心陽，心陽振奮，則脈道同利，血液充盈，通達五臟六腑，濡養全身。腎陽與心陽相互資生，相互制約。腎為先天之本，諸氣之根，心之陽氣賴腎陽補充。腎陽虛衰，則其溫煦、氣化功能減退，水液代謝異常，導致水液潴留，表現為肢體水腫。水飲內停，上凌于心，困扼心陽，溫煦失司，寒凝血瘀脈阻，血運不通，故見心悸不寧。水濕蘊肺，阻塞氣道，氣機升降不利，故見咳逆喘促。CHF病多由胸痹病、心悸病、眩暈等發展而來，病程漫長，遷延不愈，久病傷腎，常致腎陽虧虛，進而累及心陽，乃至同時累及脾肺等臟器。故筆者認為腎陽虧虛為關鍵病機，當從腎論治心衰病患者，當以溫陽利水治本，活血祛瘀治標。

本研究選用真武湯合桂枝茯苓丸治療CHF（腎陽虧虛證）患者，其中真武湯選自《傷寒論》，具有溫陽利水的作用，是治療少陰陽虛水泛的代表方和基礎方。方中附子為君藥，性味辛熱，主溫陽化氣行水，可溫腎陽，暖脾土；茯苓淡滲利濕健脾，白術苦甘性溫燥濕健脾，二者同為臣藥，使小便通利，濕邪自去，共奏培土制水之效。與君藥附子配伍使用，使腎陽盛脾健運。佐以辛溫之生姜，溫中散寒行水，既可佐助附子溫陽行水之功，又可合茯苓、白術健運水濕。白芍酸甘微寒，斂陰舒靜筋和營，制附子、生姜，破陰結而布陽和，利小便以行水氣。桂枝茯苓丸選自《金匱要略》，是張仲景治療血瘀證的常用方。其中，桂枝溫經散寒，活血通絡；牡丹皮、桃仁活血化瘀，白芍兼養血和營，茯苓健脾滲濕。心室重構是心力衰竭發生和發展的基本病理改變，而研究證明真武湯可通過多種途徑來逆轉心室重構，延緩CHF進程：1）真武湯可降低心衰大鼠血清基質金屬蛋白酶-9及提升其抑制劑水平，減少細胞外基質的降解，從而逆轉心室重構［5］；2）通過降低血清中相關細胞因子血清內皮素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD），升高血清降鈣素基因相關胎（CGRP）水平，保護血管內皮，抑制神經內分泌系統過度激活，抗心肌細胞纖維化，發揮逆轉心室重構的功效［6-7］。桂枝茯苓丸可通過抑制低密度脂蛋白和過氧化脂質產生，抗血小板聚集、降低血液黏度，抗血栓形成，同時減少炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化進程，改善心功能；另一方面可通過減少過氧化脂質在腎臟組織中沉積，改善腎功能，促進尿液排泄，降低循環血容量負荷［8-9］。綜上所述，真武湯合桂枝茯苓丸可能具有以下作用：1）改善腎功能，通利小便，減少水液潴留，降低心臟負荷；2）抗炎癥反應，減少脂質沉積，降低血黏度，從而改善血流變；3）通過對體內某些體液因子調節，拮抗神經內分泌系統過度激活；4）阻斷心室重構緩解，抗心肌纖維化，逆轉心室重構。由此看出，真武湯合桂枝茯苓丸可從水液潴留到心室重構等多途徑、多靶點、多環節治療衰竭。

目前研究中發現，與CHF關系密切的炎癥因子主要體現為 hs-CRP、TNF-α、IL-6。 hs-CRP 作為反映急性炎癥反應的敏感因子，可進一步增強炎癥反應，通過炎性浸潤，破壞血管內皮，損傷心肌細胞，促細胞間質纖維化，誘導細胞凋亡，構成CHF形成及病情惡化的關鍵環節，同時hs-CRP也是急性心梗引發CHF的獨立危險預測指標之一［10-14］。有研究通過對CHF患者心功能分級與血清hs-CRP水平相關性進行大樣本回歸性分析，發現血清hs-CRP水平與CHF患者心功能分級成平行關系［15］。研究表明，患者神經內分泌調節中樞丘腦室旁核（PVN）中TNF-α水平增加，而通過藥物抑制CHF患者PVN中TNF-α的表達，可降低交感神經興奮性，抑制RAS系統某些物質表達。故由此得知，TNF-α通過參與神經內分泌調節來影響CHF病情進展［16］。IL-6是由許多細胞分泌的促炎癥因子，可介導炎癥進展、宿主防御及細胞損傷，同時其血管內皮損傷、心肌細胞肥大及細胞間質纖維化有密切聯系［17］。

本研究結果表明，治療組、對照組均有確切療效，且治療組心衰癥狀、體征及相關中醫證候療效明顯優于對照組，提示真武湯合桂枝茯苓丸可有效改善心衰癥狀，提高心功能。同時，治療組 hs-CRP、TNF-α、IL-6三大指標水平明顯降低，結合以上對此三大炎癥因子在心衰疾病進程中角色扮演的描述，表明真武湯合桂枝茯苓丸可通過降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6水平，減少炎癥反應，抑制神經內分泌系統過度激活，發揮逆轉心室重構的作用，從而提高CHF患者心功能，改善CHF癥狀。但限于本研究樣本量小，研究層次不夠深入，其中細節仍需進一步研究。

［1］倪晶宇，李瀾，李敏，等.慢性心力衰竭與能量代謝重構關系的研究進展［J］.中國臨床藥理學雜志，2017，33（5）：474-477.

［2］Yancy CW，Jlsscp M，Bozkurt B，et al.2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure：a report of the American college of cardiology/American heart association task force on clinical practice guidelines and The Heart Failure Society of America［J］.J Am Coll Cardiol，2016，68（13）：1476-1488.

［3］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］.中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

［4］中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：91-92.

［5］劉洋，李文杰，張洪霞.真武湯對心力衰竭大鼠血清MMP-9 及 TIMP-1 水平的影響［J］.遼寧中醫雜志，2015，42（6）：1346.

［6］劉聰，李文杰，謝靜.真武湯對心力衰竭大鼠血清AngⅡ、ALD 的影響［J］.中華中醫藥學刊，2015，33（6）：1374-1376.

［7］鄒燕.真武湯對心力衰竭大鼠心室重構及心功能的影響［D］.沈陽：遼寧中醫藥大學，2016.

［8］宿佩勇，王健.桂枝茯苓丸研究進展［J］.中藥藥理與臨床，2015，31（1）：356-357.

［9］高世榮.桂枝茯苓丸藥理及臨床應用綜述［J］.河南中醫，2016，36（2）：358-359.

［10］全振華，劉莉，艾民，等.中藥抑制炎癥標志物干預慢性心力衰竭的研究進展［J］.國際檢驗醫學雜志，2016，37（8）：1092-1094.

［11］周文秀，劉芳，楊俊.炎性反應和交感神經系統在慢性心力衰竭大鼠中樞調控中的相互作用［J］.解放軍醫藥雜志，2017，29（1）：31-34.

［12］張婕.冠心病心衰患者血清CRP、Hcy、NF-KB和D-D水平變化與病情進展關系的臨床分析［J］.放射免疫學雜志，2011，24（5）：574-575.

［13］高曉燕，劉東興，趙洪磊.利尿合劑治療慢性心力衰竭患者的血清 hs-CRP、IL-6、BNP 水平變化及臨床意義［J］.山東醫藥，2016，56（33）：68-70.

［14］馬琦琳，孔濤，吉紹葵，等.急性心肌梗死心力衰竭患者血漿肌鈣蛋白Ⅰ、高敏C反應蛋白和NT-proBNP的變化及心脈隆干預療效［J］.中國現代醫學雜志，2011，23（21）：2886-2889.

［15］王燕，張洋，叢祥鳳，等.紅細胞分布寬度和高敏C反應蛋白對老年心衰患者住院死亡的預測價值［J］.中國老年學雜志，2012，32（8）：1562-1565.

［16］秘紅英，郎艷松，常麗萍，等.慢性心力衰竭的中樞發病機制［J］.醫學綜述，2015，21（4）：577-579.

［17］馮素蓮，馮素花，劉俊峰.白細胞介素6、細胞間黏附分子1在冠心病中的臨床應用［J］.國際檢驗醫學雜志，2016，37（12）：1711-1712.