危重型手足口病的影響因素分析及風險評分系統的建立研究

成怡冰，周崇臣*，宋春蘭，耿香菊，楊躍杰，陳芳，崔亞杰，李鵬，朱琳

手足口病（HFMD）是世界范圍內廣泛流行的一種兒科傳染病，是一種病死率和致殘率較高的急性傳染病［1-2］。多數HFMD患兒癥狀輕微，預后良好；部分重癥HFMD患兒因累及神經系統而出現腦干腦炎、神經源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等，預后較差［2-3］。重型患兒早期常無特異性表現，一旦進展為危重型，短時間內即可出現心肺功能衰竭，甚至死亡［2，4］。目前對HFMD病情嚴重程度的評估多采用小兒危重病例評分法（PCIS），該評分法對普通重癥患兒有較好的預測評估價值，但對早期神經系統受累的重癥HFMD評估，效能具有一定局限性［5］。本研究采用回顧性分析法，探討重型HFMD發展為危重型的影響因素，并制定重癥HFMD危重程度評分系統，以客觀全面地評估病情，便于早期進行干預，改善患兒預后。

本文要點：

手足口病是由多種人腸道病毒引起的兒童常見傳染病，2008-05-02起被我國列為丙類法定傳染病。近年來，手足口病發病趨勢逐年上升，發病率處于較高水平。部分重癥患兒并發病毒性腦炎、腦脊髓炎，病情進展迅猛，繼發腦干腦炎、神經源性肺水腫、肺出血，發生死亡。本文采用回顧性分析法，探討重型手足口病發展為危重型的影響因素，結果顯示患兒頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣、持續高熱時間、空腹血糖、S100蛋白、神經特異烯醇化酶、N末端腦鈉肽前體是重型手足口病病情進展為危重型的影響因素。并建立了危重型手足口病風險評分系統，該評分系統可用于評估重癥手足口病病情嚴重程度，對于客觀全面地評估病情，早期實施干預，改善患者預后具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2014年鄭州大學附屬兒童醫院重癥監護室收治的157例重癥HFMD患兒為研究對象。根據臨床診斷分為重型組和危重型組。其中重型組94例，男65例，女29例；年齡1.0～3.9歲，平均（2.0±0.7）歲；危重型組63例，男37例，女26例，年齡0.6～4.7歲，平均（1.8±0.7）歲。危重型組死亡13例（自動放棄治療出院視為死亡）。本研究經鄭州大學附屬兒童醫院倫理委員會審批通過。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 符合《手足口病診療指南（2010年版）》的診斷標準［6］。重型HFMD：出現神經系統損傷表現。如精神差，嗜睡、易驚；頭痛、嘔吐；肢體抖動、肌陣攣；眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性遲緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失等。危重型HFMD：出現下列情況之一：（1）頻繁的抽搐、昏迷、腦疝；（2）呼吸困難、發紺、血性泡沫痰、肺部啰音等；（3）休克等循環功能不全表現。1.2.2 排除標準 （1）合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者；（2）合并其他傳染病，如結核、麻疹、水痘等傳染病者；（3）合并先天性心臟病等基礎疾病者；（4）合并精神障礙性疾病者；（5）臨床資料缺失者。1.3 治療方案 所有患兒臨床治療均參照《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［4］，入院后給予甘露醇聯合呋塞米脫水降顱內壓，給予糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白調節免疫功能、使用血管活性藥物、加強呼吸道管理等對癥支持治療。機械通氣指征：（1）吸入氧流量≥2 L/min時，經皮測血氧飽和度92%以下；（2）呼吸氣促、困難或中樞性呼吸異常；（3）聽診肺部可聞及啰音或咳血性泡沫痰；（4）頻繁驚顫、肢體抖動或抽搐；（5）精神反應極差，萎靡或昏迷；（6）胸片提示有滲出性改變；（7）心肺衰竭。

1.4 研究方法 本研究為回顧性研究，所有資料來自患兒病歷。結合以往文獻［7-9］，選取有臨床意義的變量，包括一般情況指標、臨床表現指標和實驗室指標。一般情況指標7個：年齡、性別、居住地、確診重癥前病程、確診重癥前發熱時間、中樞神經系統癥狀與發熱間隔、中樞神經系統癥狀與出疹間隔；臨床表現指標13個：精神差（指出現嗜睡、萎靡或昏迷狀態）、嘔吐、頻繁驚顫抖動（指病情加重的4 h內反復出現驚顫或肢體抖動至少3次以上）、肢體無力、末梢循環不良（指出現出冷汗、四肢末梢涼、毛細血管充盈時間＞2 s）、心率增快、呼吸增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣（指病情加重的4 h內反復出現3次以上）、血壓異常、熱程、持續高熱時間（指體溫＞39 ℃持續的時間）、熱峰體溫、皮疹部位數（包括手、足、口腔、臀部、肘關節、膝關節、頭面、軀干、上肢、下肢）；實驗室指標13個：白細胞計數（WBC）、淋巴細胞分數、C反應蛋白（CRP）、空腹血糖、乳酸（Lac）、S100蛋白、神經特異烯醇化酶（NSE）、天冬氨酸基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。臨床表現和實驗室檢查均為患兒入院72 h內出現最嚴重時間段的表現和檢查結果。觀察指標參考值參照文獻［10］，心率參考值：新生兒為120～140次 /min，＜1 歲 為 110～130 次 /min，1～3 歲 為100～120次 /min，4～7 歲為 80～100 次 /min；體溫升高 1℃，心率增加15次/min，同體溫升高相吻合的心率異常不納入。呼吸頻率參考值：新生兒為40～45次/min，＜1歲為 30～40次 /min，1～3歲為 25～30次 /min，4～7歲為20～25次/min。血壓參考值推算公式：收縮壓=80+（年齡×2）；舒張壓=收縮壓×2/3。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。呈正態分布或近似正態分布的計量資料以表示，方差齊兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，方差不齊兩組間比較采用t'檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析危重型HFMD的影響因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線探索風險評分系統的最佳截斷點。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料比較 兩組患兒年齡、性別、居住地、中樞神經系統癥狀與發熱間隔比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；危重型患兒確診重癥前病程、確診重癥前發熱時間長于重型患兒，中樞神經系統癥狀與出疹間隔短于重型患兒，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患兒臨床表現比較 兩組患兒精神差、嘔吐、肢體無力、呼吸增快患兒所占比例及熱程、皮疹部位數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；危重型患兒頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣患兒所占比例及熱峰體溫高于重型患兒，持續高熱時間長于重型患兒，血壓異常患兒所占比例低于重型組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患兒實驗室指標比較 兩種患兒WBC、淋巴細胞分數、CRP、Lac、AST、ALT、Cr、CK-MB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；危重型患兒空腹血糖、S100蛋白、NSE、LDH、NT-proBNP高于重型患兒，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 多因素Logistic回歸分析 以重癥的分型（賦值：重型=0，危重型=1）為因變量，以單因素分析有統計學意義的15個指標為自變量（賦值：頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣、血壓異常均按“無=0，有=1”賦值；其余自變量均以實際值納入），進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結果顯示頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣、持續高熱時間、空腹血糖、S100蛋白、NSE、NT-proBNP是重型HFMD病情進展為危重型的影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05，見表 4）。

結合既往文獻報道評分方法及專業知識確定風險評分系統賦值［11］，5個數值變量的最小值～第24百分位數、第25百分位數～第50百分位數、第51百分位數～第75百分位數、第76百分位數～最大值分別賦值為0、1、2、3分；計數資料“有”賦值為2分，“無”賦值為0分（見表6）。

表1 兩組患兒一般情況比較Table 1 Comparison of general information between severe HFMD and critical HFMD group

表2 兩組患兒臨床表現比較Table 2 Comparison of general information between severe HFMD and critical HFMD group

表3 兩組患兒實驗室指標比較Table 3 Comparison of laboratory test results between the two groups

表4 危重型HFMD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for critical HFMD

2.5 建立風險評分系統 多因素Logistic回歸分析得出的9個影響因素中，頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣為分類變量，持續高熱時間、空腹血糖、S100蛋白、NSE和NT-proBNP為數值變量，數值型變量的第25、50、75分位數見表5。

表5 5個數值型影響因素的百分位數分布Table 5 The percentile distribution of 5 numeric influencing factors

2.6 危重型HFMD風險評分系統最佳截斷點 根據該評分系統，重型患兒和危重型患兒的評分分別為（8.10±3.64）分和（13.87±4.54）分，差異具有統計學意義（t=8.806，P＜0.001）。對該評分系統預測重癥HFMD中發生危重型的風險進行ROC曲線分析，ROC曲線下面積為0.851〔95%CI（0.788，0.936）〕。根據最高特異度下約登指數最大的原則選取最佳截斷點，最佳截斷點為13分，對應的靈敏度和特異度分別為85.71%和85.11%（見圖1）。

3 討論

圖1 風險評分系統預測危重型HFMD的ROC曲線Figure 1 Assignment of the value of the risk scoring system for critical HFMD

表6 危重型HFMD風險評分系統賦值Table 6 The risk scoring system for severe hand foot and mouth disease

HFMD主要是由柯薩奇病毒A16型（CVA16）和EV71等腸道病毒感染，引起的以口腔、手、足、臀部出現皮疹為主的傳染病［12］。部分重癥病例進展迅速，短時間內進展為危重型HFMD，出現神經源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等，病死率極高［3］。雖然EV71疫苗的研究取得了一定進展［13］但由于腸道病毒基因組具有高變異特性，其有效性、安全性還有待進一步研究。目前HFMD的發病機制尚未完全明確，尚缺乏有效的疫苗和有效的治療手段，臨床上以脫水降顱內壓、增強機體免疫功能及對癥治療為主［14］。因其早期無特異性的癥狀及體征，每年因危重型HFMD死亡的患兒數仍居高不下［14］。

HFMD患兒的疾病嚴重程度、病情及預后評估方面，目前尚缺乏有效評估方法。部分醫生采用PCIS法評估HFMD病情，對重癥HFMD并發癥及預后有一定預測作用［5］。但PCIS法評價指標主要包括心率、血壓、呼吸、氧分壓、pH值及Na+、K+、Cr等，手足口病患兒若出現心率、血壓、呼吸、氧分壓等指標的改變，往往提示HFMD病情已進展為危重型［4］。不能早期對HFMD進行有效地病情評估和指導臨床治療［5］。因此，對于如何早期評估患兒的病情，做到早期預防是目前醫學關注的熱點。本研究選取157例患兒資料，對兩組患兒資料進行統計學分析，篩選出有意義的15個因素進行Logistic回歸分析。從中發現頻繁驚顫抖動、末梢循環不良、心率增快、頻繁雙吸氣或長嘆氣、持續高熱時間、空腹血糖、S100蛋白、NSE、NT-proBNP是重型HFMD病情進展為危重型的影響因素。

研究發現持續高熱是重型轉化成危重型的危險因素，有研究報道體溫的高低與疾病嚴重程度密切相關，臨床治療死亡的患兒往往存在高熱不退現象［3］。因此，對于入院的重癥患兒，長時間體溫升高，應提高警惕。持續高熱可能是由病毒攻擊免疫系統，引起全身炎性反應（SIRS）或炎性因子風暴所致，也可能是中樞受累進而導致中樞性高熱。長時間高熱，容易使機體抵抗力低下、內環境紊亂［15］。程鳳燕等［16］在對HFMD患兒神經系統病變的研究中指出，嗜睡、驚顫、肢體抖動、嘔吐等神經系統改變可區分重型和危重型病例。有研究指出，當機體出現頻繁驚顫抖動時提示大腦下丘腦、基底核區、小腦等嚴重受損，往往是病情發生嚴重變化甚至死亡的危險信號［17］，提示臨床應做到早期預防。

呼吸節律改變多表現為雙吸氣、長嘆氣、抽泣樣呼吸等，是腦干受損的表現［18］。腦干是維持人體生命的中樞，是調節心跳、呼吸、血壓等的重要部分，一旦出現呼吸節律改變，多提示腦干嚴重受損，預后較差［18］。郝文炯等［19］在顱腦損傷的研究中發現，顱腦損傷的患兒隨著病情嚴重程度的改變，呼吸節律評分明顯改變，呼吸節律改變越明顯，評分越低，大腦損傷越嚴重。本研究Logistic回歸分析結果顯示，頻繁雙吸氣和長嘆氣是病情進展為危重型的影響因素，與上述文獻報道相一致。提示臨床在手足口病中，當患兒出現呼吸節律改變時，應積極采取相應的治療措施。本研究結果顯示，心率增快也是進展為危重型的影響因素，與高媛媛等［14］的研究相一致，心率增快的原因可能與“兒茶酚胺風暴”引起交感神經興奮有關。

本研究末梢循環不良主要表現為出冷汗、四肢發涼、毛細血管充盈時間延長。劉靜等［20］研究發現，當患兒出現末梢循環差時很大可能進展為危重型，導致患兒病情惡化、死亡等。有研究報道，末梢循環不良是機體微循環障礙進一步導致休克的重要表現［21］，在HFMD中，具體機制尚未見報道。

血糖水平升高也是危重型HFMD的影響因素。有研究表明，機體在損傷因子的作用下，交感神經興奮，刺激兒茶酚胺大量釋放，從而引起血糖短時間內升高［22］。血糖升高的水平與病情嚴重程度具有相關性［23-24］。

S100蛋白、NSE主要存在于神經元細胞和神經膠質細胞中，正常情況下血液中含量很低，當腦損傷時細胞膜的通透性遭到破壞，血-腦脊液屏障通透性增加，S100蛋白、NSE通過受損的屏障進入血液中，致使血液中兩者含量增高，其水平的高低直接反應腦損傷的程度［25-27］。本研究結果顯示，危重型組患兒與重型組患兒相比，S100蛋白、NSE明顯升高，提示S100蛋白、NSE可反映顱腦損傷的嚴重程度，可作為早期預測HFMD嚴重程度的重要指標。

結合文獻報道和專業知識對9項影響因素進行賦值評分，總分為23分，分數越高，提示病情越重。采用該風險評分系統，對157例病例進行驗證，該評分系統預測危重型HFMD的ROC曲線下面積為0.851，說明該評分系統對于預測危重型HFMD具有較好的預測價值。13分為一個截斷值，超過其值時，提示應高度警惕病情的嚴重程度，及早進行干預。

綜上所述，重癥HFMD患兒，危重型HFMD風險評分系統可用于早期病情嚴重程度的評估，針對評分列表出現的表現，應盡早采取干預措施。既往的研究多選取定性資料進行分析，因個體主觀判斷差異，結果往往不夠客觀。本研究創新點在于將客觀指標與主觀指標相結合的原則，使病情判斷更加嚴謹。本研究的局限性在于：（1）因研究為回顧性研究，未對各項指標的變化做動態性分析；（2）臨床病例樣本量尚不足，需進一步加大樣本量及多中心臨床研究來完善評分系統及各項指標。

作者貢獻：成怡冰負責收集病歷、分析數據及撰寫論文；周崇臣、宋春蘭、耿香菊負責分析數據和論文修改；楊躍杰、陳芳、崔亞杰、李鵬、朱琳負責收集病歷和分析數據。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2018-02-12；修回日期：2018-03-06）

（本文編輯：殷麗剛）