藥物合成反應在藥物化學中的應用

劉冬梅 盛繼文 張維芬 綦慧敏

摘 要：藥物合成反應為藥學、制藥工程專業的一門重要專業基礎課程。該課程以有機合成藥物為研究對象，主要研究藥物合成的反應機理，反應物的結構、反應條件與反應方向以及反應產物之間的關系，是連接有機化學及藥物化學的橋梁課程。如何正確理解橋梁課程的地位、充分發揮其在專業人才培養中的作用成為教學工作者亟待解決的問題。本文以苯妥英的合成為例，介紹如何將藥物合成反應與藥物化學緊密結合，發揮橋梁課程的作用，促進橋梁課程的建設與發展。

關鍵詞：藥物化學 藥物合成反應 苯妥英 實驗教學

中圖分類號：R91 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2017）12（c）-0232-02

藥物合成反應作為連接有機化學及藥物化學的橋梁課程，在藥學專業課程中占有獨特的地位[1-2]。藥物合成反應課程是對有機化學課程的深入學習，其中涉及許多反應機理，學生學習起來有很大的難度。而在藥物化學的教學過程中，由于學時所限，往往只能對一些藥物的合成方法簡要介紹，對于反應機理、反應注意事項及反應副產物的處理很難全面闡釋，而實驗課程可以實現理論與實踐教學的完美結合，使學生對反應機理及合成過程有深刻的認識。本文通過對苯妥英的合成目標、反應原理及反應步驟等的闡述，旨在介紹一種將理論與實踐教學相結合的授課方法，加深學生對所學理論知識的理解與運用的能力，促進橋梁課程的建設與發展。

苯妥英的實驗室合成分三步完成：以苯乙醛為原料，在鹽酸硫胺的催化下，生成安息香；再經六水合三氯化鐵催化，生成二苯乙二酮；二苯乙二酮在堿性條件下與尿素反應，制備得到苯妥英。本文以苯妥英合成的最后一步為例，介紹如何在實驗教學中實現理論與實踐教學的有機結合。

1 實驗目的及要求

任何實驗項目都有明確的目的。學生在進入實驗室之前可通過預習實驗了解實驗的目的與要求。該實驗的目的為掌握通過二苯乙二酮和尿素制備苯妥英的方法，學習利用理化性質差異分離產物的方法，鞏固抽濾及磁力攪拌等實驗操作。

2 實驗原理

實驗前對藥物理化性質的了解非常重要，反應條件及產物的處理與藥物的理化性質密切相關。苯妥英為白色固體粉末，化學名5，5-二苯基-2，4-咪唑二酮，分子式C15H12N2O2，分子量252.27。苯妥英溶于乙醇，不溶于水。臨床常用于治療癲癇及心率失常，為降低其毒副作用，常用其鈉鹽。苯妥英的制備以二苯乙二酮為原料，在氫氧化鈉存在下，與尿素縮合得到苯妥英鈉，經酸化得到苯妥英[3-4]。反應式見公式（1）。

（1）

二苯乙二酮酮羰基碳具有親電性，尿素的氮原子對其進行親核進攻，所形成的中間體A在氫氧化鈉存在下發生二苯乙醇酸型重排，苯環帶著一對電子遷移到鄰位羰基碳上，形成中間體B，中間體B上的羥基與氨基發生分子內縮合，脫去一分子水，形成苯妥英。苯妥英可以產生內酰胺（C）-內酰亞胺醇互變異構（D），互變異構體D顯弱酸性。乙酸鈉與氫氧化鈉同時存在時，產生同離子效應，促進苯妥英鈉E的生成。加入鹽酸，調節pH為6，此時苯妥英鈉變為非鈉鹽形式，即苯妥英F。反應機理如圖1所示。

反應中，開始階段如果氫氧化鈉加入速度過快，會使生成的一部分中間體A不能及時發生重排反應，而受到另一個尿素分子的進攻，生成副產物二苯乙炔二脲（G），見公式（2）。

（2）

3 實驗步驟

該反應的具體操作步驟為：在放有磁力攪拌子的250mL圓底瓶中，加入二苯乙二酮8g，尿素3g，95%乙醇40mL，15%NaOH 25mL，開始攪拌，加熱回流，反應60min。反應完畢，反應液傾入到250mL水中，加入1g醋酸鈉，攪拌后放置1h，抽濾。濾除黃色二苯乙炔二脲沉淀。濾液用15%鹽酸調至pH6，放置析出結晶、抽濾，結晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。將該產品于50℃干燥40min，稱重，計算產率。干燥后的苯妥英產品放入干燥器內保存。

二苯乙二酮不易溶于水，易溶于乙醇，尿素也易溶于乙醇，因此反應加入乙醇作為溶劑，使反應物成為一相，充分反應。反應結束后，把反應液傾入水中加入醋酸鈉，促進苯妥英鈉的生成。苯妥英鈉易溶于乙醇和水，而二苯乙炔二脲不溶于這兩種溶劑，二者通過抽濾得以分離。濾液中的苯妥英鈉可以通過調節溶液的pH值，使其轉化為苯妥英，苯妥英不溶于水，以固體形式從溶液中析出，抽濾后就得到苯妥英。從整個實驗過程學生可以知道：苯妥英溶于乙醇，因此起始溶劑乙醇的加入量不宜過多，否則最后會影響苯妥英的析出，降低產率；后處理中所用的250mL水具有稀釋乙醇、去除水溶性雜質、便于苯妥英析出的作用；后處理過程中主要利用中間體、副產物及產物之間溶解性的差異，使其相互分離。

4 實驗注意事項

實驗中為減少副產物的生成，要將氫氧化鈉的滴加速度控制為每秒2～3滴，千萬不要一次全部加入。同時注意加酸時pH值的變化，不要調過，以免使產物降解。

5 思考題

上述內容講授完畢后，可以根據實驗原理設計一些思考題，如該反應為什么以乙醇為反應溶劑？副產物二苯乙炔二脲是如何生成的？如何降低副產物的生成？反應中如何將產物與副產物分離？反應中加入鹽酸的目的是什么？這樣整個實驗講授過程首尾照應，促進學生對知識的掌握。藥物合成反應中講授了二苯乙醇酸型重排及機理，該知識點在苯妥英的合成中得到了應用，學生對該反應有了深刻印象。同時，通過該實驗增強了學生對知識的分析、理解及運用能力，對知識及課程間的相互關聯有了深刻的認識，較好地實現了教學目標。

6 結語

多年來，教學工作者們開展了許多旨在提高教學質量的課程改革，改革內容涉及教學方法、教學手段及教學策略等方面。本文針對如何有效發揮橋梁課程的作用、增強橋梁課程的運用進行了探討。通過研究筆者發現授課過程中不僅要注重教學方法等的改革，還要注重課程間的銜接。專業課程之間并不是獨立的，而是相互交叉，相互滲透，授課教師要注意各課程之間的區別與聯系，把握專業課程設置脈絡，這樣才能事半功倍，提高教學質量。

參考文獻

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