游離脂肪酸水平與糖尿病患者腎臟功能的關系

高國東

腎病是一種以腎小球硬化和血管損傷為主的病變，早期可表現為腎臟體積增大，濾過率增加，后期逐漸出現蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球濾過率下降、腎功能損害，最后可發展為尿毒癥，嚴重影響患者的生命[1]。現在腎病的發病率逐漸升高，有研究報道，西方國家中腎病占終末期腎病發病原因的50%，在我國也占到30%左右，且逐年升高[2]。腎病的發病原因較為復雜，現在一般認為糖尿病患者存在的高血壓是引起患者腎小球和腎小管損害的主要原因[3]。近年來有研究報道，血脂的紊亂也是腎病發病的原因之一，而游離脂肪酸（FFA）是反應人體血脂紊亂的一個重要指標[4]。已有研究報道，FFA的異常與2型糖尿病的發病、胰島素抵抗、高胰島素血癥的關系密切[5]，但是目前有關FFA與糖尿病患者腎功能關系的報道較少，筆者回顧186例糖尿病患者的臨床資料，旨在探討FFA與糖尿病患者腎功能的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2013年5月至2016年11月我院內分泌科收治的186例2型糖尿病患者的病例資料。納入標準：（1）符合1999年WHO制定的糖尿病的診斷和分型標準；（2）年齡＞18周歲；（3）入院治療前未服用損害腎功能的藥物。排除標準：（1）伴有嚴重感染的患者；（2）糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲昏迷等急性代謝紊亂患者；（3）非糖尿病引起的腎臟疾病，及糖尿病腎病合并其他腎病如：痛風腎病、高血壓腎病、間質性腎病等；（4）伴有肝臟功能損害、心功能不全、惡性腫瘤的患者。采用改良腎病飲食改善公式估算患者腎小球濾過率（eGFR）[6]，并根據患者eGFR水平將患者分為A組[eGFR＞90ml/（min·1.73m2）]58例，B組[60ml/（min·1.73m2）≤eGFR＜90ml/（min·1.73m2）]74例，C組[eGFR＜60ml/（min·1.73m2）]54例。

1.2 方法 患者入院時收集性別、年齡、身高、體重、平均血壓、病程等一般資料，第2天清晨患者空腹狀態下抽取患者靜脈血，使用羅氏PPI自動生化分析儀檢測患者血糖（FPG）、血清 FFA、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr），用 TOSOH 公司全自動糖化血紅蛋白（HbA1c）分析儀檢測患者HbA1c。入院第2天清晨開始留取患者24h尿量，檢測患者24h尿蛋白量。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件，計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman秩相關性檢驗，單因素分析有統計學意義的變量納入多因素分析，多因素分析采用logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料的比較 3組患者性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），3組患者BMI、平均血壓比較均有統計學差異（均P＜0.05），且隨著患者eGFR的降低，患者BMI逐漸降低，平均血壓逐漸上升。

表1 3組患者一般資料的比較

2.2 3組患者各項指標的比較 3組患者HbA1c比較差異無統計學意義（P＞0.05），3組患者FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），詳見表3。相關性分析顯示，患者eGFR與FPG、FFA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量均呈負相關（r=-0.389、-0.552、-0.623、-0.546、-0.409、-0.742，均 P＜0.05）。

表2 3組患者各項指標的比較

2.3 引起患者eGFR下降的多因素分析 將單因素分析中與患者eGFR下降相關的因素進行logistic多因素回歸分析，結果顯示，平均血壓、FPG、FAA、BUN、UA、Cr、24h尿蛋白量的增高均是引起患者eGFR下降的因素，詳見表3。

3 討論

糖尿病的特征性病變為微血管病變，腎臟是微血管病變最常累及的臟器之一[7]。病變早期的特征性病理變化為腎小球肥大、基底膜增厚和系膜區細胞增生，病變后期可出現腎小球和腎小管間質纖維化，腎小球濾過率降低，最終導致腎功能衰竭，甚至出現尿毒癥[8]。引起糖尿病腎病的病因比較復雜，現在主要認為與遺傳、血流動力學變化、高血糖毒性反應以及脂代謝的紊亂有關[9]。

表3 引起患者eGFR下降因素的多重線性回歸分析

FFA是脂肪代謝循環中的重要組成部分，在脂肪代謝中起著樞紐的作用[10]。有研究報道，FFA在反應體積脂肪代謝方面比TG和TC更加敏感[11]。在本研究中，患者eGFR與FFA呈負相關，患者eGFR越低FFA越高，在引起患者eGFR下降的多因素分析中，結果顯示FFA的增高是糖尿病患者eGFR下降的獨立危險因素。

目前，FFA增高引起緩和eGFR下降的具體原因尚不明確，脂質代謝異常可能是導致糖尿病患者腎功能損害的起始因素。FFA增高引起患者腎功能損害的主要原因可能與以下幾點有關[12-15]：（1）FFA可以引起患者血糖升高：FFA可以抑制外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖原的合成，還能促進肝糖原的輸出，從而引起機體血糖的升高；（2）增加患者胰島素抵抗：FFA通過競爭糖-脂肪酸代謝循環的底物、干擾組織細胞膜表面受體功能及干擾細胞信號傳導等作用是外周組織對胰島素的敏感性降低，進一步升高血糖，增加微血管病變的進程；（3）激活氧化應激作用：機體FFA水平增高可以誘導機體氧自由基激活，并與氧自由基生成脂質過氧化物，使腎小球足細胞結構受損，并在疾病早期階段造成腎小球損害；（4）纖溶凝血系統異常激活：FFA與胰島素聯合可刺激纖溶酶原激活抑制物生成增加，使患者血液黏度增高，處于高凝狀態，導致腎小球內微血栓形成，導致腎小球功能損害；（5）促進TNF-α過度表達：FFA可以使細胞內的TNF-α的mRNA過度表達，TNF-α生成增多，而TNF-α對腎小球、腎小管及內皮細胞都有細胞毒性，導致腎功能損害；（6）導致足細胞的凋亡：過量的FFA沉積于腎小球足細胞，導致足細胞內質網激活，產生大量氧自由基，導致細胞功能障礙而凋亡。

綜上所述，FFA的增高是糖尿病患者腎功能損害的危險因素之一，在糖尿病患者腎功能損害中起著重要作用，所以在治療糖尿病時不僅要控制血糖，降低尿蛋白定量，還要積極降低患者血脂，延緩糖尿病患者腎功能損害的速度，改善預后。

4 參考文獻

[1]邵海琳,宋春青,徐東紅,等.糖尿病腎病發病的相關因素分析[J].中華流行病學雜志,2014,34(4)：393-395.

[2]Gubitosi-Klug RA,DCCT/EDIC Research Group.The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years：summary and future directions[J].Diabetes Care,2014,37(1)：44-49.

[3]張曦,李茹艷,于璐,等.伴有高血壓的2型糖尿病腎病患者尿白蛋白和腎臟血流變化及其關系研究[J].中國動脈硬化雜志,2014,22(10)：1030-1034.

[4]陳薇,童秀峰,黎安玲,等.血FFA,Hcy和Cys-C測定在糖尿病腎病早期診斷中的應用價值[J].海南醫學,2015,26(3)：375-377.

[5]Daniele G,Eldor R,Merovci A,et al.Chronic reduction of plasma free fatty acid improves mitochondrial function and whole-body insulin sensitivity in obese and type 2 diabetic individuals[J].Diabetes,2014,63(8)：2812-2820.

[6]王文霞,賈偉平,包玉倩,等.腎小球濾過率評價糖尿病患者腎功能的意義及方法學比較[J].中華醫學雜志,2007,87(48)：3385-3388.

[7]彭永,呂肖鋒.血糖波動與糖尿病慢性血管并發癥關系的研究進展[J].中國醫藥導報,2014,11(10)：156-159.

[8]Antonioli L,Blandizzi C,Cska B,et al.Adenosine signalling in diabetes mellitus[mdash]pathophysiology and therapeutic considerations[J].Nature Reviews Endocrinology,2015,11(4)：228-241.

[9]趙龍,關廣聚.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].中華腎臟病雜志,2013,29(7)：554-558.

[10]張穎,陳曉婷.Ⅱ型糖尿病患者血清游離脂肪酸水平與糖脂代謝的相關性研究[J].西部醫學,2016,28(11)：1603-1605.

[11]Doulias PT,Tenopoulou M,Greene JL,et al.Nitric oxide regulates mitochondrialfatty acid metabolism through reversible protein S-nitrosylation[J].Science signaling,2013,6(256)：rs1.

[12]鄭利平.血清游離脂肪酸,胱抑素C與Ⅱ型糖尿病腎病關系研究[J].現代預防醫學,2014,41(1)：128-129.

[13]Lou D,Zhu Q,Si X,et al.Serum phospholipid omega-3 polyunsaturated fatty acids and insulin resistance in type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease[J].JournalofDiabetes and its Complications,2014,28(5)：711-714.

[14]賢惠敏,王麗宏,郭譯遠,等.糖尿病高游離脂肪酸血癥與血管內皮細胞功能障礙[J].中華糖尿病雜志,2016(8)：499-501.

[15]He LY,Zhao JF,Han JL,et al.Correlation between serum free fatty acids levels and Gensini score in elderly patients with coronary heart disease[J].Journal of geriatric cardiology：JGC,2014,11(1)：57.