瑞芬太尼復合依托咪酯抑制老年高血壓患者氣管插管反應的半數有效劑量

趙嫻 康仙慧 趙婷婷 應鵬

全身麻醉氣管插管時容易發生心血管反應，臨床上常用阿片類藥物適當控制該反應，以減少不良反應。由于老年患者心血管調節能力差，丙泊酚誘導易發生心腦血管意外，而依托咪酯是一種短效的、非巴比妥類靜脈麻醉藥，起效快，對血流動力學影響輕微，主要用于年老體弱或合并心血管疾病患者的全麻誘導，相對于丙泊酚具有一定的優越性[1]，特別適合于老年患者和血流動力學指標不穩定者的麻醉。目前，瑞芬太尼起效快，劑量-時間相關半衰期恒定，已被廣泛應用于臨床麻醉，但對瑞芬太尼復合依托咪酯全麻誘導時效應室濃度的研究較少，筆者對瑞芬太尼復合依托咪酯抑制老年患者氣管插管心血管反應的半數有效劑量（ED50）進行研究，旨在為老年患者（尤其合并高血壓的老年患者）瑞芬太尼的應用提供參考劑量，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇樹蘭（杭州）醫院2015年12月至2016年12月擬氣管插管全身麻醉下行婦科擇期手術的老年患者60例，其中卵巢囊腫32例，子宮肌瘤4例，子宮脫垂24例。納入標準：年齡65～80歲，BMI在正常范圍±20%，ASAⅠ～Ⅱ級。排除標準：嚴重呼吸系統、循環系統、神經系統疾病及肝腎功能障礙，MallampattiⅢ級及以上者。退出標準為誘導時出現困難插管、嚴重過敏等。根據患者術前血壓情況配對分組，30例術前明確診斷為高血壓的患者為觀察組，30例術前非高血壓的患者作為對照組。兩組患者年齡、體重、身高、心率（HR）等一般情況比較均無統計學差異（均P＞0.05），但基礎血壓比較有統計學差異（均P＜0.05），詳見表1。本研究經本院倫理委員會批準及患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 麻醉與監測 觀察組術中抗高血壓藥服用至于手術日早晨。麻醉前30min肌肉注射東莨菪堿0.3mg、咪達唑侖5mg。入手術室后應用監護儀（美國通用公司HEAITHCARE 型號：B650）監測心電圖（ECG）、血壓（BP）、HR及脈搏血氧飽和度（SpO2）等指標。建立上肢靜脈通路，局麻下行左側橈動脈穿刺置管測量有創血壓。兩組患者均采用氣管插管全身麻醉（美國OHMEDA公司Aspire麻醉機）。麻醉誘導：依次靜脈注射依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，20mg/10ml）0.3mg/kg，意識消失后接肌松監測儀（TOF．Watch SX，荷蘭Organon公司）監測左手拇內收肌肌顫搐。定標后，靜脈注射羅庫溴銨（浙江仙居制藥股份有限公司，50mg/5ml）0.6mg/kg。當四個成串刺激（TOF）值（即第四個肌顫搐/第一個肌顫搐值）≤5%時由經驗豐富的麻醉醫師使用電子視頻喉鏡（中國天津麥迪安醫用電子科技公司）經口下明視氣管插管，確診氣管導管位置后接麻醉機行機械通氣，參數設置：氧流量 1L/min，潮氣量（Vt）8ml/kg，呼吸頻率（RR）12次/min，吸呼比 1∶2，維持呼吸末二氧化碳分壓（PETCO2）35～40mmHg。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚（美國費森尤斯卡比要有限公司，0.5g/50ml）4～8mg/（kg·h）復合七氟烷濃度（中國上海恒瑞醫藥有限公司，120ml）1.5%～2.5%,手術結束前約半小時靜脈注射芬太尼（中國人福醫藥，0.1mg/ml）0.02mg/kg,采用腦電雙頻指數（BIS）監測儀（美國Aspect公司A2000型）使麻醉深度維持在BIS值45～55，觀察麻醉誘導期間血流動力學情況。

靜脈注射依托咪酯后用思路高靶控輸注泵（TCI-Ⅲ型）靜脈輸注瑞芬太尼（中國人福醫藥，1mg/支），采用Minto藥代動力學模型，瑞芬太尼初始效應室濃度（Ce）為3ng/ml[2]。采用序貫法測定瑞芬太尼氣管插管反應的ED50，根據臨床經驗及參考文獻[2-3]，第l例患者初始劑量為3ng/ml，若發生氣管插管心血管反應，則下一例患者采用高一級濃度；反之，采用低一級濃度，濃度梯度為設定為0.2ng/ml，以出現陽性反應的前一例患者納入試驗。氣管插管反應陽性的定義為：插管后3min內收縮壓（SBP）升高≥20%基礎值。

1.3 觀測指標 觀察并記錄患者基礎值（入手術室后平穩 5min 兩次測量的均值）（T0）、插管前（T1）、插管后3min（T2）、手術結束（T3）時的 SBP、舒張壓（DBP）及HR。

瑞芬太尼ED50數值計算：按ED50序貫法計算公式[4]算出瑞芬太尼抑制氣管插管誘發心血管反應的ED50、標準誤和其95%CI的對數值。

lgED50=（Σnx）/（Σn）

SlgED50=d{Σ[p（1-p）/（n-1）]}1/2

ED50的 95%CI對數值 ［lgED50-1.96SlgED50，lgED50+1.96SlgED50］

其中x為瑞芬太尼效應室濃度的對數值，d為相鄰劑量對數值的差值，n為該濃度下的老年患者例數，P為抑制心血管反應的有效率。

1.4 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗。采用序貫法公式計算瑞芬太尼抑制氣管插管時心血管反應的ED50及其95%CI。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高血壓患者瑞芬太尼ED50、95%CI計算 高血壓組瑞芬太尼 ED50=3.56，95%CI：3.37～3.74。見表 2。

表2 高血壓組瑞芬太尼ED50及其95%CI的計算

2.2 非高血壓患者瑞芬太尼ED50、95%CI計算 瑞芬太尼 ED50=3.02，其 95%CI：2.87～3.17，見表 3。

表3 高血壓組瑞芬太尼ED50、95%CI計算

2.3 兩組間瑞芬太尼使用劑量比較 高血壓組患者瑞芬太尼使用劑量為（3.41±0.29）ng/ml，非高血壓組為（3.21±0.28）ng/ml，高血壓組高于非高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

序貫法又稱上下法，是一種簡便、快速、粗略測定ED50的經典方法，其測定的EC50結果可信，和傳統的Bliss法相比無統計學差異，ED50位于藥物劑量－效應反應曲線的中點，能敏感的反應藥物效能變化，并可減少研究對象，具有簡便易行等優點。此法由Dixon首創，特點是將受試動物逐只地序貫進行實驗，根據前一只的反應，決定后一只的采用劑量，可大量節省實驗動物數。臨床上許多藥物的效應以ED95表達，但是臨床麻醉中ED50意義更大。高血壓是老年患者的一種較為常見的疾病，本研究使用序貫法研究瑞芬太尼復合依托咪酯時抑制老年患者（尤其高血壓患者）氣管插管時心血管反應的ED50，為指導臨床用藥提供數據參考。

瑞芬太尼是新合成的u型阿片受體激動劑，具有輕度類迷走興奮作用即心率減慢及抑制應激反應，鎮痛作用強，起效迅速、消除快，時-量相關半衰期恒定，停藥后5~10min可以蘇醒，且靜脈應用無蓄積，是一種較為理想的全麻誘導藥物[5]，尤其適用于短小手術。隨著年齡增加，老年人肝臟合成白蛋白的功能減弱，藥物與蛋白的結合減少，鎮痛藥物的劑量減小，探討老年患者瑞芬太尼靜脈誘導的有效濃度，對老年患者的臨床實際應用有重要的參考意義。高血壓是老年患者的一種常見的疾病，維持誘導的血流動力學穩定也是臨床的關注要點。依托咪酯在常規劑量下對心肌收縮力、外周壓力感受器及外周血管均無明顯影響，對交感神經活性及血壓無明顯抑制作用，誘導時可保持血流動力學穩定[6]，現被廣泛應用于臨床全身麻醉的誘導，尤其是合并有高血壓疾病的老年患者。

本研究瑞芬太尼復合依托咪酯誘導時，根據文獻[2]，Ce定為3ng/ml。復合依托咪酯時，非高血壓老年患者瑞芬太尼EC50為3.02ng/ml，有效控制氣管插管反應，使BP和HR更加平穏。對于高血壓老年患者，復合依托咪酯時瑞芬太尼抑制氣管插管心血管反應的ED50為3.56ng/ml，需要更大劑量瑞芬太尼才能有效抑制氣管插管引起的應激反應，維持血流動力學平穩。研究結果表明，瑞芬太尼可以有效抑制老年患者氣管插管引起的心血管反應，且對于合并有高血壓的老年患者，誘導所需瑞芬太尼的劑量更大。

本文的不足之處在于，所有患者均為女性，因不能確定性別對其在臨床的應用中是否會產生影響，需要進一步研究觀察。

綜上所述，復合依托咪酯時瑞芬太尼抑制老年高血壓患者氣管插管心血管反應的ED50為3.56（95%CI：3.37～3.74）ng/ml，高于非高血壓組患者。

4 參考文獻

[1]于代華,柴偉,姚立農,等.國產依托咪酯在全麻誘導和維持中的應用[J].臨床麻醉學雜志,2010,26(5)：418-420.

[2]Wang JF,Xu XP,Yu XY,et al.Remifentanil Requirement for Inhibiting Responses to TrachealIntubation and Skin Incision Is Reduced in Patients With Parkinson's Disease Undergoing Deep Brain Stimulator Implantation[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology,2016,28(4)：303.

[3]汪濤,曾忠友,張望平,等.拉貝洛爾降壓下瑞芬太尼抑制子癇前期產婦氣管插管反應的半數有效濃度[J].中國現代醫生,2014,52(29)：63-65.

[4]Beilin Y,Galea M,Zahn J,et al.Epiduralropivacaine for the initiation of labor epiduralanalgesia：a dose finding study[J].Anesthesia&Analgesia,1999,88(6)：1340-1345.

[5]張望平,肖飛,祝勝美.硫酸鎂對子癇前期產婦剖宮產術米庫氯銨作用時效的影響[J].中國新藥與臨床雜志,2014,33(8)：612-615.

[6]Lopatka CW,Muzi M,Ebert TJ.Propofol,but not etomidate,reduces desflurane-mediated sympathetic activation in humans[J].Canadian JournalofAnaesthesia,1999,46(4)：342-347.