早期乳腺癌分子亞型與腋窩前哨淋巴結狀態的臨床分析

穆為民 金保臣 李毅

【摘要】 目的：探討早期乳腺癌分子亞型與腋窩前哨淋巴結狀態的相關性。方法：根據2013年St. Gallen國際乳腺癌共識，將264例早期乳腺癌患者分為Luminal A、Luminal B（HER2+）、Luminal B（HER2-）、HER-2 過表達、basal-like五個分子亞型，其中前哨淋巴結陽性59例，比較不同分子亞型間腋窩前哨淋巴結轉移率的差異。結果：Luminal B-型轉移率較高，Luminal A型和HER-2過表達型次之，不同分子亞型乳腺癌的腋窩前哨淋巴結轉移率比較差異有統計學意義（P=0.046）。結論：不同分子亞型乳腺癌腋窩前哨淋巴結轉移特點不同。分子分型是對傳統病理分類的重要補充，可以更好地反應乳腺癌的生物學行為。

【關鍵詞】 乳腺癌； 分子亞型； 前哨淋巴結； 臨床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.7.003 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）07-0006-03

【Abstract】 Objective：To investigate the association between molecular subtypes of early breast cancer and sentinel lymph node status. Method：264 cases of early breast cancer were divided into Luminal A， Luminal B （HER2+），Luminal B （HER2-），HER2 overexpression， and basal-like five molecular subtypes according to the St Gallen International Breast Cancer Conforence（2013）.The rate of axillary sentinel lymph node metastases（SLNM） was compared among the five groups. Result：The rate of SLNM was the highest in patients with Luminal B-like （HER2-negative） breast cancer， and the rates of Luminal A-like and HER-2 overexpression followed. The rate of SLNM was significantly different among the five groups （P=0.046）.Conclusion：There characteristics of SLNM was different among molecular subtypes of breast cancer. Molecular type is an important complement to traditional pathological classification， which can better imply the biological behavior of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； Molecular subtype； Sentinel lymph node； Clinical analysis

First-authors address： Shunyi Maternal and Childrens Hospital of Beijing Childrens Hospital，Beijing 101300，China

乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是近年來乳腺外科治療領域中熱點，提供了以最小損傷來獲取乳腺癌患者腋窩淋巴結病理狀態的方法。乳腺癌的分子生物學特性與其組織病理學緊密相關，進而決定了其侵襲能力的差異性。本研究將早期乳腺癌前哨淋巴結狀態與乳腺癌患者分子亞型進行對比分析，探討其相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月1日-2014年12月31日在筆者所在醫院乳腺中心行SLNB的264例女性乳腺癌患者（共271例患者行SLNB，其中7例未顯影，另外264例納入分析）。排除內乳前哨淋巴結轉移（Sentinel Lymph Node Metastasis，SLNM）和乳腺肉瘤。患者年齡（52.1±10.0）歲，體質指數為（25.9±3.6）kg/m2，平均切除前哨淋巴結2.74枚。264例研究對象中，前哨淋巴結陽性59例，轉移率22.3%，均行腋窩淋巴結清掃術，前哨淋巴結陰性 205例，未行腋窩清掃。左側乳腺癌118例，右側143例，雙側3例。原位癌24例，浸潤性導管癌185例，浸潤性小葉癌21例，其他類型癌34例。1例術后病理有脈管癌栓。ER陽性者209例，PR陽性者188例，Her-2陽性者62例，ER、PR、Her-2均陰性表達者22例。

1.2 前哨淋巴結活檢方法

采用99Tcm標記的利妥昔單抗（瑞士羅氏公司）作為示蹤劑，術前注射于癌灶淺方皮下組織及癌灶周圍腺體內，若原發灶已切除，注射于原發灶所在象限乳暈下或活檢殘腔周圍腺體內。注射劑量依據手術時間而確定，當天手術時，術晨注射18.5 MBq，隔日手術時，術前1 d下午注射37 MBq。手術在局麻下進行，使用便攜式探測儀（NEO2000）檢測核素濃聚淋巴結，當腋窩剩余組織低于最高前哨淋巴結計數1/10時結束活檢[1]。切除前哨淋巴結常規病理檢查、石蠟切片、HE染色，判斷前哨淋巴結是否轉移。

1.3 病理診斷及免疫組化方法

所有乳腺癌標本均經4%中性甲醛液固定，常規脫水、石蠟包埋，進行3～4 μm厚度切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVison兩步法，所用抗體ER、PR、Her-2、Ki-67均購自北京中杉金橋生物技術有限公司的即用型抗體，DAB顯色。ER、PR表達情況依據細胞核著色進行判定，細胞核里出現棕黃色顆粒者視為著色陽性細胞，著色陽性細胞數>1%為（+）。對所有Her-2免疫組化結果為（++）的病例進行Her-2 FISH檢測。Her-2基因擴增檢測試劑盒購自北京金菩嘉公司，結果判定參照美國病理學醫師學院（CAP）的乳腺癌Her-2檢測指南。Ki-67陽性部分為細胞核，并按陽性細胞的百分比 （%） 進行計數。

1.4 乳腺癌分子分型方法

依據 2013 年 St. Gallen共識進行分子亞型分組：Luminal A 型 （ER陽性或PR陽性、HER2陰性、Ki-67<14%）；Luminal B（HER2+）型（ER陽性或PR陽性、HER2陽性）；Luminal B（HER2-）型（ER陽性或PR陽性、HER2陰性、Ki-67≥14%）；HER2 過表達型 （ER和PR均陰性、HER2陽性）；basal-like型（ER、PR、HER2均陰性）。

1.5 統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，數值變量以（x±s）表示，分類變量以率（%）表示，組間數值變量的比較采用多個獨立樣本的非參數秩和檢驗，分類變量的比較采用Pearson字2 檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

Luminal A 106例（40.2%），Luminal B（HER2-）74例（28.0%），Luminal B（HER2+） 29例（11.0%），HER-2過表達33例（12.5%），basal-like22例（8.3%）。不同分子分型患者年齡、BMI、腫瘤大小、是否絕經、前哨淋巴結檢出數和病理診斷比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

不同分子分型乳腺癌前哨淋巴結轉移率的比較顯示，Luminal B（HER2-）型乳腺癌前哨淋巴結轉移率最高，為28.4%，其次為Luminal A型（27.4%）、HER2過表達型（12.1%），Luminal B（HER2+）型（10.3%），basal-like型前哨淋巴結轉移率最低（9.1%），差異有統計學意義（P=0.046）。

3 討論

乳腺癌臨床上復雜的生物學行為由其內在分子基因表型的異質性所決定，因此乳腺癌的分子基因分型對臨床預后的預測及治療方案的制定有重要指導作用。乳腺癌前哨淋巴結活檢作為近年來乳腺癌外科治療領域中的熱點，前哨淋巴結提供了以最少損傷來獲取乳腺癌患者腋窩淋巴結病理狀態的新思路。前哨淋巴結陰性的患者避免了過度治療，遵循了現代醫學治療精準醫學的模式，它縮短了手術時間，簡化了手術區域，減少了術后并發癥[2]，最大限度地滿足了乳腺癌患者對美觀及心理上的要求，提高了患者的生活質量。

通過比較患者乳腺癌分子亞型臨床資料顯示不同分子亞型的年齡，BMI，腫瘤大小，是否絕經，前哨淋巴結檢出個數和病理均沒有統計學差異。提示患者的年齡、BMI、腫瘤大小、是否絕經、病理和前哨淋巴結檢出個數在不同分子亞型中沒有差異。

Carey等[3]回顧分析美國卡羅萊納州乳腺癌研究組496例乳腺癌，其中Luminal A型占51.4% ，Luminal B型占15.5%，HER-2過表達型占6.7%，basal-like型占20.2%，不能分型者占6.3%。國內連臻強等[4]報道482例乳腺癌中，Luminal A型占46.1%，Luminal B型占14.7%，HER-2過表達型占10.4%，basal-like型占28.8%。而本研究中顯示Luminal A型106例（40.2%），Luminal B- 型74例（28.0%）， Luminal B+型29例（11%），HER2過表達型33例（12.5%），basal-like型22例（8.3%），這可能與本研究病例數量較少，樣本不能代表總體有關。還有可能不是所有乳腺癌患者都行前哨淋巴結活檢致使乳腺癌分子分型構成比有些偏差。

本研究顯示前哨淋巴結轉移與分子亞型存在相關性，264例乳腺癌患者中Luminal A型106 例，前哨淋巴結轉移29例，轉移率27.4%；Luminal B- 型74例，前哨淋巴結轉移21例，轉移率28.4%；Luminal B+型 29例，前哨淋巴結轉移3例，轉移率10.3%；HER2過表達型33例， 前哨淋巴結轉移4，轉移率12.1%；basal-like型22例，前哨淋巴結轉移2例，轉移率9.1%，差異有統計學意義（P=0.046）。這一結論提示，Luminal B-型前哨淋巴結轉移率高，其次是Luminal A型和HER-2過表達型，最低的是basal-like型。李振等[5]報道264例乳腺癌患者HER-2過表達型和Luminal B型乳腺癌腋窩淋巴結轉移率較高。Viale等[6]研究結果顯示，前哨淋巴結與PR狀態有關，與ER和HER-2狀態無關。楊飏等[7]報道512例中乳腺癌患者HER2狀態與前哨淋巴結陽性無關，統計學無差異（P=0.164）。HR陽性與前哨淋巴結陽性有關，統計學有差異（P=0.014）。本研究中Luminal B-型轉移率較高，Luminal A型和HER-2過表達型次之。康淑娟等[8]報道Luminal B（HER-）型患者前哨淋巴結轉移率顯著大于 Luminal A 型，表明了 ki-67與前哨淋巴結轉移存在著正相關，故可能與ki-67有關。Rodrigues-Pinilla 等[9]報道 ER 陽性型乳腺癌較多轉移到淋巴結和骨，而 Basal-like 型內臟轉移多見。

腋窩淋巴結轉移是決定乳腺癌預后的最主要特征。轉移癌的淋巴結數目對預后的影響已相當明確。淋巴結無轉移者 5 年生存率 86.0%，轉移淋巴結 1～3 個 5 年生存率 47.8%，4～7 個為 33.7%，個以上為 21.3%[10]。也有報道結果顯示，ER受體狀態不同的患者，術后復發轉移的時間分布有差異，可能與不同分型的轉移部位分布傾向有關，即basal-like型患者更容易發生內臟轉移，而Luminal A型患者更容易發生非內臟轉移[11-12]。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌腋窩前哨淋巴結轉移特點不同。本研究中Luminal B-型轉移率較高，Luminal A型和HER-2過表達型次之，但由于病例數量少，結果有可能有些偏移，故還需進一步研究完善。分子分型是對傳統病理分類的重要補充，可以更好地反應乳腺癌的生物學行為，并且乳腺癌的分子分型不僅有助于判斷預后，還有助于預測腫瘤對治療的反應。

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（收稿日期：2017-09-11）