參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案治療晚期直腸癌的臨床研究

李日明，沈境宇

（廣東省遂溪縣人民醫(yī)院 腫瘤科，廣東 湛江 524300）

直腸癌是指從齒狀線至直腸乙狀結腸交界處之間的癌，是消化道最常見的惡性腫瘤之一。隨著我國經濟的發(fā)展，大眾的飲食結構、生活方式等發(fā)生了顯著的改變，直腸癌的發(fā)病率也逐年上升，并且發(fā)病年齡明顯前移。由于癥狀的隱匿性，其中約有30%直腸癌患者在確診時已處于晚期（IV期），失去了進一步手術治療的條件，只能以內科治療為主，5年生存率僅為10%[1-2]。近年來，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（CapeOX）化療方案已廣泛應用于臨床，成為治療晚期直腸癌的一線方案[3]。但化療容易發(fā)生耐藥情況，并且出現(xiàn)多種不良反應，造成患者生存質量下降，甚至導致部分患者難以耐受而終止治療，從而影響最終療效。中西醫(yī)結合治療惡性腫瘤，在穩(wěn)定病灶、改善癥狀、提高生存質量，延長生存時間和減輕治療毒副作用等方面獨具特色，因此，運用中藥及其有效成分進行抗腫瘤治療已逐漸成為目前腫瘤綜合治療的一種流行趨勢[4]。參芪扶正注射液具有扶正固本及補氣健脾等功效，在臨床中被廣泛應用于多種惡性腫瘤的綜合治療中，并且療效也較為肯定[5]，但關于參芪扶正注射液治療晚期直腸癌患者的相關報道卻十分不足。為了進一步驗證參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案的臨床療效，本研究于2013年1月-2015年9月對64例晚期直腸癌患者展開研究，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2015年9月在本院進行診療的晚期直腸癌患者64例作為研究對象。納入標準為：①符合《中國腫瘤防治指南》中直腸癌的診斷標準，經病理組織學檢查確診為直腸癌；②TNM分期為Ⅳ期；③經外科醫(yī)生評估后認為無根治性手術指征；④年齡≥18歲；⑤卡氏（Karnofsky Performance Status, KPS）評分≥70分；⑥預期生存期≥3個月；⑦骨髓儲備及心肝腎功能正常；⑧同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標準為：①因肝腎功能異常無法接受化療；②合并其他惡性腫瘤；③存在精神障礙疾病。采用隨機數(shù)字表法將入組患者分為治療組與對照組，各32例。其中治療組男18例，女14例；年齡41～74歲（中位年齡58歲），局部復發(fā)10例、肝轉移5例、肺轉移4例、淋巴結轉移7例、其他部分轉移6例；對照組男20例，女12例；年齡39～73歲（中位年齡57歲），局部復發(fā)12例、肝轉移4例、肺轉移6例、淋巴結轉移5例及其他部分轉移5例。兩組患者在性別、年齡、轉移部位及治療前KPS評分等資料的比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用CapeOX化療方案，即奧沙利鉑注射液（艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，批號：H20000337）130 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注2～5 h，第一天；卡培他濱片（希羅達，上海羅氏制藥公司生產，批號：H20073024）1 250 mg/m2，口服，2次/d，連續(xù)使用14 d，每3周為一個療程。治療組在CapeOX化療方案的基礎上，予以參芪扶正注射液（麗珠集團利民制藥廠生產，批號：）250 ml靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)使用7 d。所有患者在完成第3個療程化療結束后1～2周內評估近期臨床療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 所有患者化療前均進行實體腫瘤基線測量，采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）評估臨床療效[6]，分為：①完全緩解（complete response,CR）：所有目標病灶消失并維持4周以上；② 部分緩解（partial response, PR）：病灶體積縮小50%以上并維持4周以上；③病灶穩(wěn)定（stable disease, SD）：病灶體積縮小50%以下或增大不超過25%并維持4周以上；④病灶進展（progressive disease, PD）：病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；控制率 =（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存質量 采用KPS評分標準對患者治療前后的生存質量進行評估：治療后KPS評分較治療前增加≥10分為提高；治療后KPS評分較治療前增加或減少＜10分為穩(wěn)定；治療后KPS評分較治療前減少≥10分為減低[7]。改善率=提高/總例數(shù)×100%；穩(wěn)定率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù) ×100%。

1.3.3 不良反應 按WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應表現(xiàn)及分度標準對化療后不良反應進行評價，分為0～IV度[8]。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，經正態(tài)性檢驗滿足統(tǒng)計條件后，組內計量資料前后變化采用配對t檢驗，組間計量資料的差異比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的對比

治療3個療程后，治療組CR10例（31.3%），PR11例（34.4%），SD8例（25.0%），PD3例（9.3%）；對照組CR5例（15.6%），PR7例（21.9%），SD14例（43.8%），PD6例（18.8%）。 在 臨 床治療總有效率的比較上，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，表現(xiàn)為治療組顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05）；但在控制率的比較上，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效的比較 例

2.2 兩組患者生存質量的對比

治療后，治療組生存質量KPS評分提高17例（53.1%），穩(wěn)定10例（31.3%），減少5例（15.6%）；對照組提高8例（25.0%），穩(wěn)定15例（46.9%），減少9例（28.1%）。在生存質量改善率的比較上，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，表現(xiàn)為治療組顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05）；但在生存質量穩(wěn)定率的比較上，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存質量的比較結果 例

2.3 兩組患者不良反應的對比

兩組均有部分患者在化療過程中出現(xiàn)不良反應，主要為I級和II級，極少數(shù)患者出現(xiàn)III級和IV級，未出現(xiàn)因嚴重不良反應而退出研究的情況。與化療相關的不良反應主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、腹瀉、神經毒性、肝功能損害和脫發(fā)等。治療組白細胞減少和胃腸道反應發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其余不良反應兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應的比較結果 例

3 討論

晚期直腸癌患者化療的主要目的在于控制病灶轉移、提高患者生存質量和延長生存時間。奧沙利鉑在細胞內通過與DNA交聯(lián)，形成DNA復合物，進而終止腫瘤細胞的復制，誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到抑制腫瘤的效果[9]。卡培他濱是5-氟尿嘧啶（5-Fu）的前提物質，口服后被人體快速吸收，在肝細胞及腫瘤細胞內的胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase, TP）等多種酶的作用下轉化為5-Fu。由于TP在癌組織中高表達，而在正常組織中表達較低，因此，卡培他濱可特異性地在腫瘤細胞內大量轉化，發(fā)揮抗腫瘤的療效，而對正常組織細胞作用較小，安全性高[10]。奧沙利鉑和卡培他濱具有一定協(xié)同作用，兩者聯(lián)合的CapeOX化療方案也是目前治療晚期直腸癌的代表性方案之一，有研究表明CapeOX化療方案可將晚期直腸癌患者的中位生存期提高至12～24個月[11]。但由于晚期直腸癌患者機體免疫力低下，身體狀況較差，臨床癥狀多，伴隨著化療帶來的一系列不良反應，導致單純化療并沒有完全改變晚期直腸癌總體療效不理想的整體局面[12]。因此，在化療期間選擇其他聯(lián)合用藥來減輕不良反應、提高患者生存質量和療效，成為臨床上關注的重要問題。

中醫(yī)學認為：腫瘤的本質在于“正虛”，即正氣虛損、正邪二氣交爭始終貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，當體內正氣不足，六淫邪毒易于侵入，以致氣滯、血瘀、痰凝、濕聚及熱毒等多種病理產物相互搏結，蘊結體內，日久積漸而成有形之腫塊[13]。此外，化療在滅殺腫瘤細胞的同時，也會殺傷正常組織細胞，患者經歷了化療后，已是正氣大虧，臟器虛衰，無力抗邪[14]。所以，中醫(yī)在惡性腫瘤的治療過程中倡導扶正培本的原則。參芪扶正注射液是一種純中藥制劑，由黨參、黃芪提取物組成。黨參富含人參皂苷，可補脾養(yǎng)胃、健氣養(yǎng)血，且健脾運而不燥，滋胃陰而不濕，養(yǎng)血而不偏滋膩，常用于中氣不足、肺氣虧虛、氣津兩傷之證。黨參不僅具有較高的抗腫瘤活性，還可調節(jié)患者的免疫系統(tǒng)顯著提高患者的免疫力。已有研究表明，黨參提取物對正常免疫狀態(tài)下的小鼠作用不明顯，但對于免疫功能抑制狀態(tài)小鼠能增強網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能，增強自然殺傷細胞活性，提升淋巴細胞轉化率，從而明顯增強免疫功能，提示黨參在機體內可根據機體的不同免疫狀態(tài)，起免疫調節(jié)作用[15]。黃芪的主要成分為黃芪多糖，功效益氣升陽、益氣固表、利水消腫，具有增強免疫功能、提高巨噬細胞活性等作用，還能促進骨髓細胞生成、發(fā)育和成熟，促進血細胞水平恢復正常[16-17]。兩者合用可益氣扶正，與化療藥物聯(lián)用還具有減毒增效之功。參芪扶正注射液已在臨床上應用于多種惡性腫瘤的綜合治療中，證實其可改善腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，增強機體免疫功能，提高臨床療效和生存質量，并降低毒副作用[5,18]。此外，參芪扶正注射液也在臨床上開始逐步應用于結直腸癌的綜合治療中，如賈春英等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與單純接受FOLFOX4方案治療的晚期直腸癌患者相比較，使用參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4治療方案的臨床療效更優(yōu)，同時能明顯改善患者調節(jié)性T細胞（Treg）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細胞介素12（IL-12）水平，提高機體的免疫功能，降低不良反應的發(fā)生情況；劉敏等[14]也發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液聯(lián)合伊立替康和西妥西單抗治療晚期直腸癌具有較好的臨床療效，可調節(jié)患者的免疫功能，同時提高患者的生活質量。

盡管目前已有參芪扶正注射液應用于晚期直腸癌患者的相關報道，但由于數(shù)量較少，缺乏足夠的循證醫(yī)學證據。此外，尚未有參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX方案治療晚期直腸癌患者的相關報道。因此，有必要開展相關研究，以進一步驗證參芪扶正注射液治療晚期直腸癌的效果。本研究納入64例晚期直腸癌患者，均接受CapeOX方案化療，且治療組結合參芪扶正注射液輔助治療，結果發(fā)現(xiàn)，盡管兩組控制率比較差異無統(tǒng)計學意義，但治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，提示參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案能提高晚期直腸癌患者的近期治療效果。通過評估兩組患者治療前后KPS評分發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者KPS評分無顯著性差異，但治療后，治療組KPS評分改善率明顯優(yōu)于對照組，提示，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案可改善晚期直腸癌患者的行為狀態(tài)和活動情況。此外，兩組患者在治療過程中均有不良反應發(fā)生，但治療組白細胞減少和胃腸道反應發(fā)生率更低于對照組，說明參芪扶正注射液能顯著減低晚期直腸癌化療期間的不良反應，與鄒勁林等[20]的報道結果相一致。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案治療晚期直腸癌可顯著提高有效率，提高患者的生存質量，減少化療引起的不良反應，是一種較好的肝癌輔助治療藥物。由于受研究時間的限制，本研究的樣本量較小，未能進行長時間隨訪，導致研究結果存在片面性，因此，還需納入更多的病例和延長隨訪時間，以進一步探討參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案治療晚期直腸癌的遠期療效，從而為臨床治療提供參考。

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