阿帕替尼聯合免疫調節劑治療晚期胃癌的效果觀察

田春艷 尹進波 許豐銘 余銘 彭仁 白婷婷 陳彬彬 鄭元回

胃癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一。絕大多數患者確診時已為晚期，失去根治性手術治療的機會，只能以放療、化療、靶向治療等方法延長患者生命。阿帕替尼是一種口服的小分子血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內皮細胞生長因子（VEGF）與其受體結合后的信號轉導通路，抑制腫瘤組織新血管生成，其對晚期胃癌的療效確切[1-2]。注射用胸腺法新（商品名：日達仙）作為免疫調節劑可以增強NK細胞活性，提高其殺傷腫瘤細胞的能力；提高主要組織相容性復合體1（MHC-1）類分子的表達，增加腫瘤特異性抗原表達，從而減少腫瘤逃逸；同時，作用于免疫細胞的Toll樣受體，激活信號通路。免疫調節劑與抗血管生成藥物聯合應用能否提高對腫瘤細胞的殺傷作用，目前報道少見。基于此，本研究旨在觀察阿帕替尼聯合免疫調節劑日達仙治療晚期胃癌效果，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年10月13日至2017年10月30日我院腫瘤科收治的病理學診斷明確的二線化療失敗的晚期胃癌患者44例。其中22例（聯合組）患者使用阿帕替尼聯合日達仙治療，另22例（單藥組）患者使用阿帕替尼治療。聯合組患者男12例，女10例；年齡42～68歲，平均53.8歲；中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，黏液腺癌2例，管狀腺癌2例，乳頭狀癌1例，印戒細胞癌2例。單藥組患者男13例，女9例；年齡44～68歲，平均53.3歲；中分化腺癌10例，低分化腺癌7例，黏液腺癌1例，管狀腺癌0例，乳頭狀癌2例，印戒細胞癌2例。兩組患者性別、年齡、腫瘤病理分型比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 單藥組患者于早餐后1h口服甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，250mg/片，H20140103），500mg/d，連用 28d 為 1 個療程；聯合組患者使用阿帕替尼治療（劑量、方法同單藥組）的同時聯合使用日達仙（Patheon Italia S.p.A，1.6mg/支，H20120531）皮下注射，1.6mg/次，2 次/周，同樣連用28 d為1個療程。兩組患者應用上述治療時無論B超或CT/MRI檢查，均提示有淺表或腹腔淋巴結轉移。

1.3 觀察指標 兩組患者均在每個治療周期結束后評估療效并觀察不良反應。

1.3.1 療效評估 第1個療程結束后行CT檢查，并依據WHO實體瘤療效評價標準[3]，分為完全緩解（CR）：影像學顯示的病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤大小縮小50%，并至少維持4周；穩定（SD）：腫瘤大小維持不變；疾病進展（PD）：出現新病灶或腫瘤增大約超過25%。CR、PR、SD視為治療有效。

1.3.2 不良反應觀察[4-5]第1個療程結束后，觀察患者用藥后乏力、骨髓抑制、胃腸道反應、手足綜合征、蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等藥物不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 聯合組患者PR 9例、SD 7例、PD 6例，治療有效16例，有效率為72.7%；單藥組患者PR 5例、SD 9例、PD 8例，治療有效14例，有效率為63.7%。聯合組患者治療有效率高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 見表1。

由表1可見，聯合組患者手足綜合征、乏力、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應發生率均低于單藥組（均P＜0.05），蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等不良反應發生率與單藥組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

阿帕替尼是一種口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。有研究表明，阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期胃癌患者可延長中位總生存期和中位無進展生存期[6]。2015年美國國家綜合癌癥網絡指南將阿帕替尼列入晚期胃癌三線治療用藥[7]。但晚期胃癌患者一般體質較差，腹脹、惡心和嘔吐等胃腸道癥狀較突出，該藥也有不同程度的胃腸道、乏力等不良反應，單藥應用時部分患者會因不良反應而終止治療，使其不能達到理想療效。因此，如何使該藥不良反應降到最低，以使患者臨床最大化獲益意義重大。

日達仙是人工合成的28個氨基酸的多肽，促使有絲分裂原激活后的外周血淋巴細胞的T細胞成熟作用，增加T細胞在各種抗原激活后產生各種淋巴因子及增加T細胞上的淋巴因子受體水平。其作為免疫調節劑可以增強NK細胞活性，提高細胞殺傷作用；直接促進CD8+T細胞的增殖活化，發揮細胞毒作用，誘導腫瘤細胞凋亡，改善腫瘤微環境。

本研究結果顯示，聯合組患者治療有效率高于單藥組。聯合組患者手足綜合征、乏力、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應發生率均低于單藥組，蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等不良反應發生率與單藥組比

較差異均無統計學意義。晚期胃癌患者一般體質較差，而阿帕替尼也會引起不同程度的胃腸道反應、手足綜合征等不良反應，導致患者不能耐受，而采用阿帕替尼聯合免疫調節劑治療可降低乏力、手足綜合征、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應，從而進一步提高治療有效率。本研究樣本量較小，有待進一步增加樣本量，深入研究抗血管生成藥物與免疫調節劑聯合應用治療晚期胃癌的效果。

[1]Ding J,Chen X,Dai X,et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromato,2012,895(7):108-115.

[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9(11):6075-6081.

[3]楊學寧,吳一龍.實體瘤治療療效評價標準-RECIST[J].循證醫學,2004,4(2):85-90,111.

[4]皋文君,劉硯燕,袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統-通用不良反應術語標準4.0版[J].腫瘤,2012,32(2):142-144.

[5]WHO.抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準(WHO標準)[J].癌癥,1992,11(3):254.

[6]秦叔逵,李進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(9):841-847.

[7]秦叔逵,李進,阿帕替尼治療胃癌的臨床應用與專家共識[J].臨床腫瘤學雜志,2015,2(9):841-847.