恙蟲病并發多器官功能障礙綜合征及死亡預測因素研究*

韓煥欽，杜諭君，張麗敏，鄧威，張武英，陳長虹

(廣東醫科大學附屬醫院 1.感染內科中心，2.心血管內科中心，3.腎病研究所，廣東 湛江 524001)

恙蟲病在我國南方地區十分常見，且近年來發病率呈明顯增多趨勢[1]，部分患者可因發生多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）而重癥化，嚴重者可致死。然而，哪些因素是MODS發生及死亡的關鍵，國內外少有相關研究[2]。近年來，國內外雖有不少關于恙蟲病并多臟器損害及重癥恙蟲病的報道，但器官損害、重癥恙蟲病這些概念目前無統一的診斷標準，與MODS有所區別，且不同醫療中心報道的結果差異大，未能形成較一致的結論。本研究著眼于探討最為危重的，即并發MODS的恙蟲病的臨床特征，以及其發生和導致死亡的預測因素，為臨床防治恙蟲病危重病例提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月-2017年2月在廣東醫科大學附屬醫院診治的恙蟲病268例。其中，MODS的患者17例（均在ICU治療或需ICU治療）。回顧性分析MODS與非MODS病例的臨床資料，分析MODS患者各個器官功能衰竭的情況，比較MODS死亡組和存活組的臨床資料。

1.2 診斷標準及定義

1.2.1 恙蟲病的診斷 參考2013年人民衛生出版社第8版《傳染病學》[3]，存在發熱等臨床表現且查體發現焦痂或潰瘍者臨床診斷確立。

1.2.2 MODS的診斷 根據其定義[4]進行臨床診斷。

1.2.3 器官功能衰竭早期及衰竭期 根據《重新修訂“95廬山會議”MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標準》[4]評為2分及3分者分別定義為器官功能衰竭早期、衰竭期。

1.2.4 各個器官功能障礙的診斷標準 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）指PaO2/FiO2≤200 mmHg且胸片示肺泡實變加重，急性肺損傷（acute lung injury, ALI）指 200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg且胸片示肺野有滲出改變[4]；急性心力衰竭按Killip分級；昏迷程度根據GCS評分判定；急性肝衰竭根據《肝衰竭診治指南（2012年版）》[5]診斷標準進行診斷；急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）按照2012年KIDGO發布的《AKI臨床實踐指南》[6]進行診斷和分期。

1.2.5 相關定義 熱程指未進行有效抗感染治療前發熱的時間。白細胞（white blood cell, WBC）增多指＞10×109/L；血小板（platelet, Plt）減少指＜100×109/L；血清肌酐（serum creatinine, SCr）升高指男性＞106μmol/L，女性＞97 μmol/L；血清丙氨酸氨轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）升高指＞40 u/L，血清總膽紅素（total bilirubin, TBil）升高指＞17.1 μmol/L。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，正態分布采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。預測因素采用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

268例恙蟲病中，MODS 17例（其中死亡6例），死亡原因均為MODS。其中MODS組WBC增多、Plt減少、降鈣素原（procalcitonin, PCT）＞0.5 μg/L及SCr升高者比例均高于非MODS組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析結果

以WBC增多、Plt減少、SCr升高、PCT＞0.5 μg/L為自變量，發生MODS為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：SCr升高、Plt減少為恙蟲病發生MODS的預測因素。見表2。

2.3 MODS器官功能衰竭早期及衰竭期的情況

17例MODS患者各個器官功能衰竭早期/衰竭期發生率由高自低依次為：凝血功能（88.2%），Plt減少15例，其中伴彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）4例；肺（47.1%），ARDS 6例，ALI 2例；外周循環（41.2%），感染性休克7例；心臟（35.3%），急性心力衰竭6例，其中Ⅱ級4例，Ⅲ級2例；腦（23.5%）昏迷，4例，其中中度昏迷3例，重度昏迷1例；肝（23.5%），急性肝衰竭2例，嚴重肝功能損害2例；腎（17.6%），AKI（2期以上）3例，其中2期1例，3期2例；胃腸道（17.6%），上消化道大出血3例；代謝（11.8%），糖尿病酮癥酸中毒2例。

表1 兩組臨床資料比較

表2 恙蟲病并發MODS多因素Logistic回歸分析

2.4 死亡組與存活組臨床資料對比

恙蟲病MODS患者死亡組與存活組ARDS或ALI發生情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05），死亡組ARDS或ALI發生率更高。見表3。

表3 MODS患者死亡組與存活組臨床資料比較

3 討論

恙蟲病立克次體感染人體后，產生的立克次體毒素可導致血管炎及血管周圍炎，進而導致器官功能損害，甚至發生MODS，MODS是恙蟲病重癥化和死亡的原因。

導致恙蟲病患者發生MODS的影響因素是多方面的。傳統認識是：高齡、熱程長而未有效治療者，更容易發生嚴重并發癥甚至死亡[7-8]，然而，本研究表明，恙蟲病MODS患者的熱程和年齡與非MODS患者比較無差異。而且筆者注意到，有的患者可在發病數天時就發生MODS甚至死亡；另一些患者在確診及治療時病程已超過2周卻無并發癥且治療后迅速好轉。因此，本研究未能說明熱程長短及年齡大小與恙蟲病發生MODS有關。推測病情輕重及是否發生MODS還可能與恙蟲病立克次體基因型的不同、毒株毒力的強弱、感染立克次體數量的多少、個體免疫狀態的差異或基礎疾病等有很大關系[9]，然而上述因素在臨床實踐中是很難考量的。

血清PCT＞0.5 μg/L常提示細菌感染或膿毒血癥可能，PCT在診斷細菌感染及膿毒血癥方面具有重要價值[10]，但PCT對恙蟲病的臨床意義尚未完全明確，PETER等[11]研究發現，PCT升高與ICU住院恙蟲病患者的病死率相關，薛聃等[12]的研究結果與之一致，本研究MODS患者PCT水平升高，MODS患者PCT＞0.5 μg/L者比例高于非MODS患者，與PETER等及薛聃等的研究有類似之處。

然而，SCr升高及Plt減少才是恙蟲病發生MODS的預測險因素，其在恙蟲病預測MODS方面具有重要價值。

為初步揭示影響恙蟲病MODS患者重癥化和死亡的關鍵因素，筆者分析MODS患者的一般資料及各器官功能障礙發生的情況。MODS患者Plt減少的情況更加普遍和突出，Plt減少可能是病情嚴重的體現，其直接負面影響是出血，尤其對上消化道大出血有促進作用，但Plt減少的原因尚未闡明。嚴重肺損害主要表現為ARDS或ALI，其在死亡組比例高于存活組提示ARDS或ALI的發生很可能與死亡直接相關。肝損害雖是恙蟲病最常見的并發癥[8，13]，但嚴重肝損害或肝衰竭在恙蟲病MODS患者發生率較低，多可通過內科治療得以好轉，多非死亡直接原因。有關腎臟損害，筆者曾做過相關研究：恙蟲病患者AKI 2、3期者極少，但AKI（包括1期）有可能是恙蟲病重癥化或發生MODS的關鍵因素[14]，需重點監測。本研究報道的2例嚴重代謝功能障礙均為糖尿病并酮癥酸中毒及昏迷，提示恙蟲病或可誘發糖尿病患者并發酮癥酸中毒，進而促進MODS發生。

由于MODS患者的治療極其復雜及強調個體化，本研究無法揭示治療策略與MODS預后的關系。如能前瞻性對照觀察恙蟲病MODS與非MODS患者臨床表現的細節，或可進一步揭示影響恙蟲病發生MODS及死亡的因素，進一步做到早期預測，降低病死率。

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