偏頭痛患者的腦白質疏松程度對其認知水平的影響

李昱，王禹，叢玲，甄爽

（齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院 神經內二科，黑龍江 齊齊哈爾 161000）

偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛類型，發作性中重度、搏動樣的偏側頭痛是其臨床特征，常持續4～72 h，可伴有惡性、嘔吐，好發于女性患者。即使經過治療，不少患者的控制效果不佳，甚至終身受其干擾，嚴重影響其生活和工作[1]。偏頭痛包括無先兆偏頭痛（migraine without aura, MOA）、有先兆偏頭痛（migraine with aura, MA）、兒童周期性偏頭痛及視網膜性偏頭痛等多種亞型。其中MOA最常見，發作前無先兆癥狀，其次是MA，發作前常有視覺先兆、感覺先兆、言語先兆或運動先兆等。腦白質疏松（leukoaraiosis, LA）屬于影像學診斷術語，指側腦室周圍或皮質下白質中出現點狀或斑片狀的異常病變，常發生在腦缺血缺氧或低灌注情況下，尤其好發于老年人群。國內外有多個研究[2-3]表明，偏頭痛患者容易出現不同程度的腦白質病變，LA的發生率高于健康人群。也有研究報道偏頭痛患者常出現認知功能障礙，但關于不同類型偏頭痛患者的LA與認知功能的關系研究較少。本研究采用皮質下膽堿能通路高信號量表（cholinergic pathways hyperintensities scale, CHIPS）、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment,MoCA）分別評價偏頭痛患者的LA嚴重程度與認知水平，旨在探討兩者之間的關系，為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2016年3月于本院神經內科門診首次就診的106例偏頭痛患者為研究對象，包括76例MOA與30例MA，分別歸為MOA組和MA組。入選標準：①所有患者均符合國際頭痛學會第2版制定的關于無先兆偏頭痛或先兆偏頭痛的診斷標準[4]；②病史至少1年，發作頻率至少每個月2次，且既往未經過正規的藥物控制或其他治療；③能在發作期和發作間期配合完成頭顱CT、MRI檢查和MoCA評分；④年齡40～65歲，臨床資料均完整可靠。排除標準：①合并兒童周期性偏頭痛、視網膜性偏頭痛等其他類型的偏頭痛；②合并帕金森病、顱腦創傷、癲癇、多發性硬化、腦腫瘤以及精神障礙等其他神經精神系統疾病或顱腦手術史；③合并嚴重的心、肝及腎等器官功能不全、血液系統疾病或惡性腫瘤；④合并高血壓、糖尿病及腦卒中等病史或有大量吸煙史和飲酒史；⑤小學及以下文化程度或因嚴重認知功能障礙、聽力障礙、意識障礙以及失語等各種原因難以配合完成研究。另隨機選取同期50例來本院體檢的健康成人為對照組，同樣能配合完成頭顱CT、MRI檢查和MoCA評分，未檢出LA等其他神經精神系統疾病。本研究所有研究對象均自愿參加本研究，已簽署知情同意書，且獲得本院醫學倫理委員會的批準。3組性別、年齡、文化程度及病程等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI檢查及LA判斷標準 所有研究對象均采用3.0T超導型MRI掃描儀（德國西門子公司）行頭顱 MRI檢查，行 T1（TR 2 000 ms，TE 80 ms）、T2（TR 3 000 ms，TE 80 ms）、液體衰減反轉恢復（FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms）以及彌散加權成像（DWI，TR 1 656 ms，TE 45 ms）等序列，若腦白質T1序列為低信號，T2序列及其FLAIR序列為高信號，DWI為等信號，且CT示雙側側腦室周圍白質和半卵圓中心大致對稱的彌漫性或斑片狀互相融合的低密度灶，呈月暈狀，則判斷為LA[5]。

1.2.2 CHIPS評分[6]由2位專業的影像科醫師根據所有研究對象的頭顱MRI T2序列結果進行CHIPS評分，具體方法如下：以MRI T2序列與腦膽堿能通路組化標記和的對應關系，選取半卵圓中心、外囊上部、外囊下部及放射冠這4個層面，將膽堿能的外側通路（外囊和半卵圓中心）與內側通路（扣帶回白質）分成10個區域，對每個區域T2序列顯示的腦白質病變程度進行計分：0分代表正常；1分代表累及區域＜1/2以下；2分代表累及區域≥1/2。對每一層面編制加權系數，從半卵圓中心到外囊下部層面的加權系數分別為1～4。計算每個區域的評分=腦白質病變程度評分×層面加權系數的乘積，總分為100分。每位醫師對每例受試者進行3次CHIPS評分，取平均值為總分，將2位醫師總分的平均值作為該受試者的CHIPS總分。

表1 3組基線資料比較

1.2.3 認知功能評價[7]采用MoCA來評價所有研究對象的認知功能，該量表包括視空間與執行功能、命名、語言、注意力、抽象、定向力以及延遲回憶等7個項目，總分0～30分，若受試者的受教育時間≤12年，則在總分上再加1分進行校正。總分越低，提示認知功能損害越重。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較用t檢驗；3組比較采用方差分析，并用SNK-q檢驗法進行兩兩比較。計數資料采用χ2檢驗。采用Pearson相關系數分析偏頭痛患者發作期、發作間期的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關性，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組CHIPS總分與LA發生率比較

結果表明，3組的CHIPS總分比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）；MA組的CHIPS總分高于MOA組和對照組，MOA組的CHIPS總分高于對照組。3組的LA發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），MA組的LA發生率高于對照組。見表2。

具體而言，MOA組中20例患者出現LA，包括15例單發與5例多發，共出現26處病灶，包括基底節區7處、額葉6處、頂枕葉5處、幕下4處、顳葉4處；MA組中13例患者出現LA，包括7例單發與6例多發，共出現22處病灶，包括基底節區5處、頂枕葉5處、額葉5處、顳葉4處、幕下3處；對照組中6例患者出現LA，均為單發，共出現6例病灶，包括基底節區2處、額葉2處、幕下1處、頂枕葉1處。

2.2 3組MoCA評分比較

在發作期，3組的MoCA各項目評分比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），MA組的全部項目的評分和總分均低于對照組，MA組的語言、延遲回憶的評分及總分均低于MOA組，MOA組的注意力、語言、延遲回憶的評分及總分均低于對照組。見表3。

2.3 發作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較

在發作間期，3組的MoCA的命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶的評分以及總分比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），MA組的命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶的評分以及總分均低于對照組，MOA組的語言評分及總分均低于對照組。見表4。

表2 3組的CHIPS總分與LA發生率比較

2.4 偏頭痛患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關性分析

結果表明，MOA組發作期的CHIPS總分與MoCA語言、延遲回憶的評分及總分均呈負相關（P＜0.05），發作間期的CHIPS總分與MoCA各項目評分和總分均無相關（P＞0.05），見表5。MA組發作期的CHIPS總分與MoCA命名、注意力、語言、延遲回憶的評分及總分均呈負相關（P＜0.05），發作間期的CHIPS總分與MoCA語言評分呈負相關（P＜0.05），與其他項目評分、總分均無相關（P＞0.05）。見表6。

表3 發作期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

表3 發作期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P ＜0.05；2）與MA組比較，P ＜0.05

組別 視空間與執行功能 命名 注意力 語言 抽象 延遲回憶 定向 總分MOA 組（n =76） 3.66±1.13 2.89±0.75 5.01±0.901） 2.33±0.801）2） 1.55±0.51 2.97±0.821）2） 5.89±1.10 24.30±2.921）2）MA 組（n =30） 3.36±1.251） 2.67±1.071） 4.95±1.111） 1.95±0.661） 1.38±0.401） 2.55±0.881） 5.75±1.231） 22.61±3.081）對照組（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 3.398 3.940 4.678 6.228 4.321 5.380 3.211 7.327 P值 0.036 0.021 0.011 0.003 0.015 0.006 0.043 0.000

表4 發作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

表4 發作間期偏頭痛患者與對照組的MoCA評分比較 （±s）

注：?與對照組比較，P ＜0.05

組別 視空間與執行功能 命名 注意力 語言 抽象 延遲回憶 定向 總分MOA組（n =76） 3.78±1.20 3.01±0.88 5.23±1.13 2.25±0.85? 1.56±0.58 3.13±0.88 6.11±1.23 25.07±3.38?MA組（n =30） 3.63±1.22 2.71±1.03? 5.01±1.06? 2.21±0.79? 1.45±0.42? 2.89±0.91? 6.06±1.37 23.96±3.67?對照組（n =50） 3.98±1.19 3.18±0.96 5.57±1.22 2.71±0.92 1.75±0.72 3.43±0.93 6.36±1.89 26.98±3.55 F值 1.703 3.170 3.462 4.146 3.315 4.002 1.231 6.110 P值 0.186 0.045 0.034 0.018 0.039 0.020 0.295 0.003

表5 MoA患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關性分析

表6 MA患者的CHIPS總分與MoCA各項目評分、總分的相關性分析

3 討論

目前國內外多數學者的觀點均認為偏頭痛與腦白質病變的發生有關，前者是LA的危險因素，并且腦白質病變的嚴重程度與偏頭痛的發作時間、頻率及先兆類型等有關[8]，其具體機制尚未清楚，可能是由于偏頭痛發作時出現腦血管舒縮功能障礙，從而引起局部的腦血流灌注減少，導致腦白質缺血、缺氧[9]。本研究為更好地評估偏頭痛對LA的影響，在納入患者時排除高血壓、糖尿病、腦卒中史及有大量吸煙史和飲酒史等LA公認的影響因素，結果表明，有先兆的偏頭痛患者更容易出現LA，這可能與其皮質擴散性抑制（cortical spreading depression, CSD）有關[10]。CSD是一種在大腦皮層的神經元與膠質細胞中的抑制性腦電活動，常呈波浪式擴散傳導，屬于較為常見的病理現象[11]，其特征是局部皮層功能受損、病變區域的神經元腫脹、細胞外K+與谷氨酸濃度增加[12]，近年來發現CSD與先兆性偏頭痛、腦卒中、癲癇及顱腦外傷等疾病的預后密切相關[13]。此外，本研究發現無論是MA還是MOA患者，其LA的好發部位均為基底節區、額葉，而幕下、顳葉較少出現腦白質病變，這可能與深部腦白質區域缺乏側支循環、容易受到缺血影響有關。本研究所有受試者均接受頭顱MRI檢查，采用CHIPS評分來評估LA的嚴重程度，其是建立在人腦膽堿能通路的免疫組織化學標記與MRI的重疊分析基礎上的評分系統，在急性腦梗死[14]、2型糖尿病等[15]臨床研究中應用較為廣泛，可較為準確地評估腦白質病變的程度，且膽堿能通路損傷在白質病變所致血管性認知功能障礙中起作用[16]。馬萬欣等[17]研究表明，CHIPS評分在輕度認知損害（mild cognitive impairment,MCI）中與認知評分有關，其在MCI中對腦白質損害的檢測與認知評分的相關性方面更有優勢。

目前，關于偏頭痛與認知功能障礙的關系仍無明確定論，多數研究支持偏頭痛患者存在認知功能損害，尤其是在偏頭痛的發作期，其損害更嚴重，處理效率下降更顯著[18]，這可能與偏頭痛患者的海馬、扣帶回及杏仁核等邊緣系統基礎代謝率降低有關，而邊緣系統與認知功能關系密切。既往也有研究認為偏頭痛患者沒有認知功能損害的現象[19]，菅鵬輝等[20]研究顯示女性偏頭痛患者的認知水平與健康成人相比無下降，輕微的差異可能與受試者的激素水平變化、長期偏頭痛發作和腦血流量變化引起的腦損害有關。本研究采用MoCA量表來評價所有研究對象的認知功能，該量表是在簡易精神狀態量表（mini-mental state examination,MMSE）的基礎上修改而成，與MMSE比較，其更重視受試者的執行功能和注意力，且校正文化程度帶來的偏倚，提高結果的可靠程度，在當前認知領域的研究中的應用廣泛。方力群等[21]同樣采用MoCA評分來評估女性偏頭痛患者的認知水平，發現其存在認知功能損害，尤其女性MA患者的抽象能力方面影響顯著。本研究發現在發作期，偏頭痛患者的認知功能損害更加嚴重，尤其是MA，其發作期時MoCA所有項目的評分和總分均低于對照組，且語言、延遲回憶的評分及總分均低于MOA組，提示在發作期，MA的認知功能損害較MOA更加嚴重，尤其是語言和延遲回憶2個方面。在發作間期，MA組的多個項目評分和總分均低于對照組，MOA組的語言評分及總分也低于對照組，提示在發作間期偏頭痛患者仍然存在認知功能損害，但MA和MOA患者的認知水平比較無差異。RIST等[22]認為，偏頭痛可能是一種進展性的腦功能障礙，患者的病程越長，發作頻率越高，持續時間越長，程度越重，越容易出現認知功能障礙，尤其是有先兆的偏頭痛。

多數學者支持偏頭痛的腦白質病變與認知水平兩者之間有密切聯系。GOMEZ等[23]認為對偏頭痛，尤其是病程較長的患者而言，其腦白質病變較為嚴重，影響大腦皮層的功能，破壞多個功能區的纖維終端，該因素最終導致認知水平出現不同程度地降低，表現為記憶力減退、注意力不集中及定向力受損等。胡君等[6]采用CHIPS、Mattis癡呆評定量表分別評估受試者的LA與認知功能損害的嚴重程度，發現MA患者存在認知功能障礙，且在發作期更加明顯，并與LA嚴重程度有關。本研究Pearson分析結果表明，在發作期，無論是MOA還是MA患者的LA程度越重，認知功能損害也越重。但在發作間期，除MA患者的CHIPS總分與MoCA語言評分呈負相關外，其他項目的評分和總分均無相關，MOA患者的CHIPS總分與MoCA全部項目評分、總分均無相關，提示在偏頭痛患者的發作間期，LA程度與認知水平之間無相關。

綜上所述，偏頭痛患者出現LA和認知功能障礙的風險增加，且MA患者較MOA患者的LA發生率更高。無論是MA還是MOA患者，其LA程度越重，發作期的認知水平越低，但在發作間期兩者無相關。

[1]RIPA P, ORMELLO R, DEGAN D, et al. Migraine in menopausal women:a systematic review[J]. Int J Womens Health, 2015(7):773-782.

[2]PALM-MEINDERS I H, KOPPEN H, TERWINDT G M, et al.Structural brain changes in migraine[J]. JAMA, 2012, 308(18):1889-1897.

[3]郝夢薇. 偏頭痛患者腦白質疏松的初步研究[D]. 南京: 東南大學, 2013.

[4]OLESEN J, STEINER T J. The international classification of headache disorders, 2nd edn (ICDH-II)[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75(6): 808-811.

[5]趙萍, 王春雪, 張玉梅. 腦白質疏松患者的影像學表現與認知損害[J]. 國際腦血管病雜志, 2013, 21(4): 299-304.

[6]胡君, 鄧玲瓏, 陳道文, 等. 先兆偏頭痛患者認知功能障礙與腦白質疏松的關系[J]. 臨床神經病學雜志, 2014(3): 182-185.

[7]龔建兵, 吳傳東, 周俊, 等. 情緒對焦慮癥患者認知功能的影響[J].中國現代醫學雜志, 2016, 26(8): 114-117.

[8]HU F, QIAN Z W. Characteristic analysis of white matter lesions in migraine patients with MRI[J]. Ear Rev Med PharmacolSci, 2016,20(6): 1032-1036.

[9]ARADI M, SCHWARCZ A, PERLAKI G, et al. Quantitative MRI Studies of Chronic Brain White Matter Hyperintensities in Migraine Patients[J]. Headache, 2013, 53(5): 752-763.

[10]李晟, 劉偉, 肖建新, 等. 偏頭痛與MRI腦白質異常信號關系的Meta分析[J]. 中華神經醫學雜志, 2014, 13(9): 934-938.

[11]SáNCHEZ-PORRAS R, ZHENG Z, SAKOWITZ O W.Pharmacological modulation of spreading depolarizations[J]. Acta Neurochir Suppl, 2015, 120(120): 153-157.

[12]TORRENTE D, CABEZAS R, AVILA M F, et al. Cortical spreading depression in traumatic brain injuries: is there a role for astrocytes[J]. Neurosci Lett, 2014, 565(17): 2-6.

[13]ENGER R, TANG W, VINDEDAL G F, et al. Dynamics of Ionic Shifts in Cortical Spreading Depression[J]. Cereb Cortex, 2015,25(11): 4469-4476.

[14]侯宇, 婁偉, 張彬彬, 等. 急性腦梗死患者不同部位腦白質病變對認知功能的影響[J]. 中國醫師進修雜志, 2014, 37(4): 36-40.

[15]譚玉, 陳皆春, 伏兵, 等. 2型糖尿病患者認知功能與腦白質病變程度的相關性研究[J]. 中國醫藥指南, 2012, 10(17): 557-558.

[16]黃純臣, 李林昕, 韓翔, 等. 膽堿能通路損傷在血管性認知功能障礙中的作用[J]. 中華神經科雜志, 2010, 43(9): 612-616.

[17]馬萬欣, 史珊, 廖晶, 等. 三種腦白質損害評分標準在輕度認知損害與阿爾茨海默病中的應用[J]. 中華老年醫學雜志, 2013,32(10): 1042-1046.

[18]GIL-GOUVEIA R, OLIVEIRA A G, MARTINS I P. Subjective cognitive symptoms during a migraine attack: a prospective study of a clinic-based sample[J]. Pain Physician, 2016, 19(1): 137-150.

[19]LE P F, REGGIO E, QUATTROCCHI G, et al. Executive dysfunctions in migraine with and without aura:what is the role of white matter lesions[J]. Headache, 2014, 54(1): 125-130.

[20]菅鵬輝, 王賀波. 頭痛發作對女性無先兆偏頭痛患者認知功能的影響[J]. 河北醫藥, 2016, 38(15): 2336-2339.

[21]方力群, 樊自豪, 劉利, 等. 偏頭痛對中年女性患者認知功能的影響[J]. 黑龍江醫學, 2011, 35(3): 161-164.

[22]RIST P M, KUAH T. Migraine and cognitive decline: a topical review[J]. Headache, 2013, 53(4): 589-598.

[23]GOMEZ B M, OMZ I, ZAPIRAIN B G, et al. Right fronto-insular white mutter tracks link cognitive reserve and pain in migraine patients[J]. J Headache Pain, 2015, 17(1): 4-15.