2型糖尿病患者抑郁與血同型半胱氨酸、血脂及頸動脈粥樣硬化的關系研究*

賈娜娜，苑杰，王萌，王靜，江蘭

（1.華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063210；3.河北省唐山職業技術學院，河北 唐山 063004）

糖尿病患者抑郁發病率高，研究表明，糖尿病患者抑郁的發病率為正常人的2倍[1]，而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者抑郁的發病率高達27.05%[2]。抑郁影響患者的血糖水平，并增加其發生心腦血管疾病和腎臟疾病的風險，造成惡性循環[3]。近幾年，許多研究發現抑郁與血脂和血同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）相關[4-5]。同時高同型半胱氨酸血癥被認為是動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的危險因素[6]，特別是在糖尿病患者中，Hcy是無癥狀頸動脈狹窄的獨立指標。本文旨在通過觀察T2DM患者抑郁與Hcy、血脂及頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）之間的關系，為T2DM抑郁的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年11月-2016年11月華北理工大學附屬唐山市工人醫院住院治療的146例T2DM患者為研究對象。其中，男性69例，女性77例；年齡26～85歲，平均（57±12）歲。根據漢密頓抑郁量表及抑郁癥診斷標準將其分為T2DM非抑郁組105例和T2DM合并抑郁組41例。其中，T2DM非抑郁組男性49例，女性56例；年齡26～84歲，平均（55.4±12.5）歲；文化程度：文盲4例（3.8%），小學10例（9.5%），初中64例（61.0%），高中6例（5.7%），大學及以上21例（20.0%）。T2DM合并抑郁組男性20例，女性21例；年齡34～85歲；平均（61.1±9.6）歲，文化程度：文盲0例，小學6例（14.6%），初中16例（39.0%），高中4例（9.8%），大學及以上15例（36.6%）。納入標準：①均符合臨床T2DM的診

斷標準（按世界衛生組織糖尿病分型及診斷標準，1999年），抑郁癥診斷符合CCMD-3抑郁癥診斷標準[7]；②患者本人或其陪護人員可配合完成資料收集者；③對本次研究知情同意且愿意接受調查者。排除標準：①合并糖尿病急性并發癥者（如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態、急性感染等）；②合并嚴重軀體性疾病者（如肝腎功能嚴重不全、惡性腫瘤、嚴重外傷等），妊娠期和哺乳婦女；③近1個月來進行抗抑郁或抗精神疾病藥物治療者；④2周內使用降脂藥、利尿劑、口服避孕藥等影響血脂的藥物；⑤合并可引起同型半胱氨酸異常的疾病（如甲狀腺功能減低癥、甲狀腺功能亢進癥、白血病、低蛋白血癥、銀屑病及實體瘤等），使用影響同型半胱氨酸的藥物（如苯妥英鈉、甲氨蝶呤及糖皮質激素等）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者的人口學資料，包括性別、年齡、文化程度（文盲、小學、初中、高中、大學及以上）、體重指數[BMI=體重/身高2（kg/m2）]、吸煙史、飲酒史等。吸煙史：判斷標準為每天吸卷煙1支以上，連續或累計6個月。飲酒史：判斷標準為男性平均每周飲用白酒超過500 g（女性350 g），持續5年以上。

1.2.2 Hcy、血脂水平檢測 所有對象均在檢測前1天禁食、禁水12 h以上，次日清晨空腹無菌采集靜脈血5 ml，置入抗凝管（按1︰9抗凝比例放入濃度0.9%的枸櫞酸鈉溶液）和促凝管，1 h后3 000 r/min，16.5 cm的離心率徑，離心10 min，采集血漿和血清，于零下20℃環境中保存，分別檢測空腹血糖（fasting bloodglucose,FBG）、Hcy、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（Triglyceide,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1,ApoA1）、載脂蛋白B1（Apolipoprotein B1,ApoB1）、脂蛋白a（Lipoprotein a,LP-a）水平。采用酶法應用日立7600～020全自動生化分析儀檢測，試劑均購自上海科華試劑有限公司，嚴格按照試劑說明書操作。

1.2.3 頸動脈彩色多普勒超聲檢查 儀器采用德國SIEMENS-X300彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～13 MHz，由本院超聲室高年資醫師專門檢測。檢測方法：患者取平臥位，頭部偏向檢查對側，探頭自下而上沿頸動脈走行先縱向后橫向掃查雙側頸總動脈、頸內動脈起始段及頸外動脈，觀察內膜中層厚度（carotid intima-media thickness,CIMT）并記錄發生頸動脈粥樣硬化的情況；IMT＜1.0 mm為正常，1.0 mm≤CIMT＜1.5 mm為增厚，局部突入管腔部分超過周圍CIMT＞50%，或CIMT≥1.5 mm為斑塊形成[8]。1.2.4 抑郁癥狀測評 采用漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）進行測評，AMD由Hamilton于1960年所編制。該量表系他評量表，共包括7類因子，由焦慮/軀體化、認識障礙、體重、阻滯、日夜變化、睡眠障礙、絕望感因子組成。于入院1周內，均由專業精神科醫生對患者進行測評。總分＜8分表示正常，8～20分表示輕度抑郁，20～35分表示中度抑郁，＞35分表示重度抑郁[9]。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，各項血脂指標用M（Q,R）中位數（最大值，最小值）表示，采用非參數檢驗Mann-WhitneyU檢驗，計數資料用構成比（%）表示，采用χ2檢驗，相關因素進行Logistic回歸分析，采用Spearman相關系數進一步分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況、Hcy、血脂、頸動脈硬化情況的比較

T2DM合并抑郁組平均年齡高于T2DM非抑郁組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、BMI、文化程度等一般資料及FBG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB1比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組之間吸煙史、飲酒史比較差異有統計學意義（P＜0.05）；T2DM合并抑郁組患者的Hcy、TG、LDL-C、LP-a水平及頸動脈硬化檢出率與T2DM非抑郁組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），T2DM合并抑郁組高于T2DM非抑郁組。見表1。

2.2 T2DM合并抑郁相關因素的多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者是否合并抑郁為因變量，以年齡、飲酒史、吸煙史、頸動脈硬化、Hcy、TG、LDL-C、LP-a為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，2.475）為T2DM患者合并抑郁的相關因素。見表2。

2.3 T2DM的HAMD抑郁評分與Hcy、血脂水平Spearman相關性分析

Spearman相關矩陣分析示，HAMD抑郁量表評分與T2DM患者Hcy、TG、LDL-C及LP-a均存在相關；其中，與Hcy（r=0.567，P=0.000）和TG（r=0.227，P=0.006）呈正相關，與 LDL-C（r=-0.240，P=0.004）和LP-a（r=-0.171，P=0.043）呈負相關。見表3。

表1 兩組患者一般情況、Hcy、血脂、頸動脈硬化情況的比較

續表1

表2 T2DM合并抑郁相關因素的多因素Logistic回歸分析

表3 T2DM和HAMD抑郁評分與Hcy、血脂水平的Spearman相關矩陣（r值）

3 討論

WHO[10]指出，精神疾病是21世紀人類所面臨的最大疾患，其中，抑郁癥尤為突出。抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為特征，不僅使患者產生精神病性癥狀，也引起軀體癥狀，加重原有軀體疾病[11]。DOWNER等[12]研究發現糖尿病合并抑郁癥患者具有更高的致殘風險。EGEDE等[13]研究表明，糖尿病與抑郁癥共病患者的全因死亡率顯著增加。抑郁癥為糖尿病患者依從性差的絕對危險因素[14]。

ALMEDIA等[15]研究發現抑郁癥患者Hcy水平增高，高同型半胱氨酸血癥增加抑郁癥的患病風險，并認為Hcy下降0.19 mg/L可減少抑郁患病風險的20%。TOLMUNEN等[16]研究同樣認為高同型半胱氨酸血癥與抑郁相關。本研究證明，T2DM合并抑郁患者Hcy水平高于T2DM非抑郁患者，在Logistic多因素回歸分析中T2DM抑郁組Hcy水平仍高于T2DM非抑郁組，相關性分析示抑郁評分與Hcy呈正相關，因此推測糖尿病患者抑郁癥的發生可能與Hcy升高相關。其發生機制：一方面，高Hcy可減少S-腺苷甲硫氨酸依賴性兒茶酚胺及5-羥色胺的合成，由于遺傳改變Hcy代謝途徑的關鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）而致抑郁；另一方面，高同型半胱氨酸血癥可產生不穩定型神經毒性同型半胱氨酸（HCA）和半胱氨酸亞磺酸（CSA），對多巴胺能神經元產生神經毒性[17]。

糖尿病患者因機體糖代謝紊亂，特別是T2DM胰島素抵抗特征，多進一步引起脂代謝紊亂。中國有項橫斷面研究表明，約有67.1%的T2DM患者存在血脂紊亂[18]。近年來研究表明，抑郁情緒與血脂相關，2者間相互作用促進糖尿病的發生、發展。國內周習麗等[19]研究認為抑郁與TC、TG水平呈正相關，且TG、TC越高，抑郁得分越高。LEHTO等[20]研究發現抑郁癥持續時間超過3年者HDL-C水平較未超過3年者低T2DM。本研究對T2DM抑郁組與T2DM非抑郁組研究同樣發現，T2DM抑郁組TG水平高于T2DM非抑郁組，為T2DM患者抑郁的相關因素，同時發現HAMD評分與TG呈正相關。其機制可能與交感神經興奮增加，外周兒茶酚胺水平升高，促脂蛋白酯酶活性增加，血中TG水平升高有關[21]。而關于TC和HDL-L水平的比較，本研究未發現差異有統計學意義。可能與所研究對象為T2DM患者或地域性有關，有待進一步擴大研究群體進行研究。PERSONS等[22]研究發現LDL-C可增加絕經后婦女患抑郁癥的風險。HAMIDIFARD等[23]研究發現抑郁癥患者LP（a）水平高于健康對照組，并增加患心血管疾病的風險。而本研究中發現T2DM合并抑郁患者LDL-C及LP（a）水平較T2DM非抑郁患者低，且差異有統計學意義。這可能與糖尿病患者由于糖代謝紊亂，促使體內脂代謝紊亂有關，非酶糖化和氧化應激的增強都會促使LDL結構改變，致LDL受體通路清除受阻，血液中LDL的攝取與清除減慢[24]。

糖尿病并發大血管病變以CAS為主要表現，以CIMT為早期標志。近幾年研究表明頸動脈粥樣硬化參與抑郁的發生，兩者互為危險因素。PRUGGER等[25]研究發現亞臨床性血管病與老年人抑郁癥狀相關，并參與老年男性高水平抑郁癥狀的發生。HAMER等[26]以186例黑人和203例白人為研究對象，研究抑郁與勁動脈CIMT之間的關系，在調整性別、年齡、種族和降壓藥物后，發現抑郁癥狀嚴重者平均勁動脈IMT水平較無抑郁癥狀者高。本研究發現T2DM合并抑郁患者頸動脈硬化檢出率高于T2DM非抑郁患者。其發生機制并不能由單一因素解釋，除傳統心血管危險因素外，可能自主神經系統、炎癥反應、血小板、下丘腦-垂體-腎上腺軸及遺傳因素都對動脈血管壁內皮產生影響，其中，與抑郁相關的自主神經系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸促進慢性炎癥的發生、內皮功能障礙和血小板激活、聚集，是動脈粥樣硬化及其并發癥發生的關鍵步驟[27]。

綜上所述，Hcy、血脂及頸動脈硬化均與T2DM合并抑郁相關，Hcy、TG水平越高，HAMD評分越高，較高水平的Hcy和TG都可能增加T2DM患者抑郁的發生風險。因此，檢測血TG水平及CIMT，并測定血Hcy水平，評估是否發生CAS，并積極干預，對T2DM患者抑郁的防治及預后意義重大。

當然本文也存在一些局限，未納入T2DM合并抑郁癥患者抑郁的時間，未對抑郁病程進行分層，故未能進一步分析Hcy、TG等水平與抑郁的時間相關性，有待進一步研究。

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