卡馬西平聯合丙戊酸鈉治療額葉癲癇對減輕腦損傷的作用分析

徐麗麗，王云甫，王娜

[湖北省十堰市太和醫院（湖北醫藥學院附屬醫院) 神經內科，湖北 十堰 442000]

癲癇（epilepsy）是一種慢性反復發作性的腦功能失常性疾患，也是由多種病因引起的慢性腦功能障礙綜合征[1]。腦電圖診斷主要顯示大腦神經元的陣發性放電，但是在腦電圖上出現癲癇樣放電但不伴有臨床癥狀的情況不能稱之為癲癇[2]。額葉癲癇是癲癇比較常見的類型，主要表現為腦部額葉神經元群陣發性異常放電導致患者出現發作性運動，可反復發作，且發作時間通常為患者的睡眠時間，嚴重影響患者的身心健康[3]。臨床手術治療額葉癲癇在早期應用比較多，雖取得一定進展，但手術定位較為困難，且術后可能遺留神經系統后遺癥[4-5]。抗癲癇藥物屬于治療癲癇的一種重要手段，在治療額葉癲癇方面，通常首先卡馬西平，但該藥物療效不佳[6-7]。丙戊酸鈉（sodium valproate,VPA）是一種傳統的一線抗癲癇藥物，其可以直接抑制Ⅰ和Ⅱ類組蛋白脫乙酰基酶的表達，降低興奮性神經介質谷氨酸的含量并下調其受體的數量和活性，增加神經系統內抑制性神經介質的含量和活性，且對癲癇患者的認知功能無或僅有輕微影響[8-10]。本文深入分析了在治療額葉癲癇方面，卡馬西平聯合丙戊酸鈉對減輕腦損傷的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性研究方法，選取2013年8月-2016年3月在十堰市太和醫院進行診治的額葉癲癇患者84例。納入標準：具有典型額葉部位發作的臨床表現，符合1989年國際抗癲癇聯盟關于癲癇和癲癇綜合征的分類標準；頭顱MRI檢查未報告顱內存在與額葉有關的病變；發作或發作間期腦電圖顯示額部導聯為著的癲癇放電；患者了解本研究的主要目的并簽署知情同意書；醫院倫理委員會批準該研究。排除標準：肝腎功能嚴重不全；既往有丙戊酸鈉和卡馬西平治療史；妊娠哺乳期患者；存在腦炎、腦外傷等可能導致癲癇的后天性疾病；有癲癇家族史；既往已行癲癇外科手術者。根據信封隨機抽簽原則分為觀察組與對照組各42例，兩組患者的性別、年齡、病程、體重指數、癇性放電位置等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 口服卡馬西平片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字 H11022279），5 ～10 mg/（kg·d），分2次服用。

1.2.2 觀察組 在對照組治療的基礎上口服丙戊酸鈉（國藥準字H19991395，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），10～30 mg/（kg·d），分3次服用。兩組都治療觀察3個月。

1.3 觀察指標

①療效標準。顯效：治療結束臨床癥狀全部消失，癲癇發作的情況已得到控制；有效：治療結束臨床癥狀基本好轉，發生頻率方面減少超過75%，癲癇發作持續時間較治療前縮短了50%以上；無效：治療結束未達到上述標準甚或惡化。總有效率=顯效率+有效率。②記錄兩組治療前后的每日癲癇發作次數與癲癇發作持續時間。③不良反應：觀察兩組患者在治療期間出現的的不良反應情況，主要包括主要為頭痛、脫發、耳鳴、嗜睡等。④P300檢測：所有患者在治療前后采用肌電誘發電位儀在安靜的屏蔽室內進行測定事件相關電位（event-related potential，ERP）P300潛伏期和波幅的平均值，測量3次取平均值，由神經電生理室專業人員操作。

表1 兩組一般資料比較 （n =42）

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.00統計軟件，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間與組內比較采用配對t檢驗與樣本t檢驗；計數資料用頻數和率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率比較

觀察組與對照組的總有效率分別為97.6%和85.7%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=3.781，P=0.014），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 癲癇發作次數以及持續時間比較

兩組治療后的癲癇發作次數及持續時間與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后少于治療前；治療后觀察組與對照組癲癇發作次數及持續時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組少于對照組。見表3。

2.3 不良反應發生情況比較

觀察組治療期間的頭痛、脫發、耳鳴、嗜睡等不良反應發生率為14.3%，對照組為16.7%，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.017，P=0.892）。見表4。

表2 兩組總有效率比較 （n =42）

表3 兩組治療前后癲癇發作次數以及持續時間比較 （n =42，±s）

表3 兩組治療前后癲癇發作次數以及持續時間比較 （n =42，±s）

發作次數/（次/d） 發作持續時間/（min/次）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 8.55±2.19 1.18±1.22 8.287 0.000 4.71±2.24 1.29±1.08 9.194 0.000對照組 8.24±2.08 2.61±1.62 6.781 0.000 4.65±2.71 2.14±1.23 6.872 0.000 t值 0.185 2.399 0.198 3.382 P值 0.644 0.038 0.582 0.021組別

2.4 P300潛伏期及波幅比較

觀察組治療后的P300潛伏期及波幅分別為（322.53±26.39）ms和（15.78±5.20）μV，而對照組分別為（339.29±31.42）ms和（14.29±4.29）μV，觀察組與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組不良反應發生情況比較 （n =42）

表5 兩組治療前后P300潛伏期及波幅比較 （n =42，±s）

表5 兩組治療前后P300潛伏期及波幅比較 （n =42，±s）

波幅/μV治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 342.56±21.84 322.53±26.39 3.782 0.018 13.92±4.20 15.78±5.20 3.714 0.019對照組 344.20±19.39 339.29±31.42 0.562 0.234 13.89±3.89 14.29±4.29 0.671 0.189 t值 0.067 2.944 0.041 2.762 P值 0.782 0.028 0.811 0.030潛伏期/ms組別

3 討論

額葉癲癇指的是起源于額葉的具有特征性表現的癲癇綜合征，具有發作性、復發性的特點，屬于一種局灶性癲癇，較為常見，僅次于顳葉癲癇[11]。因為額葉自身具有復雜的結構，且重要功能區的類型較多，為此在臨床上的診斷比較困難[12]。臨床研究證實額葉癲癇具有發作形式復雜的特征，在臨床特征上以姿勢性發作最為常見，其次為頭眼偏轉發作、過度運動等；此外還有部分患者表現為額葉失神樣發作[13]。

從傳統意義上講，在抗癲癇藥物治療時首先采用一種抗癲癇藥物，若效果不理想則再選擇其他藥物進行治療，會導致患者治療時間的延長，也會增加不良反應的發生，所以當前在臨床上多采用藥物聯合使用治療[14]。卡馬西平是癲癇大發作的首選藥物，能阻斷Na+通道，增強Na+通道滅活能力，抑制神經細胞興奮，阻斷神經介質釋放，降低突觸后神經元動作電位放電頻率，產生抗癲癇效果[15]。丙戊酸鈉屬廣譜抗癲癇藥，吸收后通過抑制電壓敏感性Na+通道，達到抗癲癇作用；丙戊酸鈉也可直接作用于突觸后感受器，增強抗癲癇效果[16]。有研究表明丙戊酸鈉可通過增加卡馬西平環氧物濃度，延長卡馬西平半衰期，延長療效[17]。本研究顯示，從總有效率進行分析，觀察組高于對照組；觀察組與對照組治療后的癲癇發作次數以及持續時間少于治療前，并且從癲癇發作持續時間和次數來看，治療后觀察組少于對照組。提示聯合用藥可改善額葉癲癇患者的臨床癥狀，提高臨床療效。另有研究發現[18]，在應用丙戊酸鈉后小腦、下丘腦、額葉等區域神經元凋亡數量降低。

額葉癲癇在藥物保守治療中存在一定的不良反應，如頭暈、乏力等，并且不良反應基本都是在加量期間發生。卡馬西平是一種強的肝藥酶誘導劑，丙戊酸鈉主要在肝臟代謝，當兩藥合用時會產生相互作用。不過丙戊酸鈉一般對中樞神經系統無抑制作用，不影響對患者病情評估[19]。本研究顯示治療期間的頭痛、脫發、耳鳴、嗜睡等不良反應發生率兩組比較差異無統計學意義。不過在臨床聯合用藥時需要特別注意兩者劑量的調整情況，必要時實施血藥濃度監測，避免過高的濃度導致不良反應。

額葉癲癇發作形式和腦電圖具有復雜性，盡管大多數患者的表現屬于非頻繁性發作，但在腦電圖中卻是頻繁的臨床下癇性放電[20]。所以，針對該病實行的臨床治療不可只要求達到控制發作的目的，更要達到抑制臨床下放電這一重要目標。事件相關電位（ERP）體現的是在心理活動的認知環節大腦發生的腦電變化情況，其中P300是最有意義的正相認知電位，在判定患者認知功能方面已獲肯定。卡馬西平單藥結束治療之后，多數患者在臨床上的效果較佳，然而控制臨床下放電并不理想。丙戊酸鈉能通過對相應酶的抑制，提高腦內抑制性介質氨基酸-甘氨酸的濃度，穩定神經膜；也可減少初級傳入神經元的T型鈣流[21]。本研究顯示，治療后的P300潛伏期及波幅觀察組與對照組比較差異有統計學意義，也說明兩者的聯合使用具有協同效應，促進神經電功能的改善。

總之，卡馬西平聯合丙戊酸鈉治療額葉癲癇能促進臨床癥狀的改善，提高治療療效，且不增加不良反應的發生，促進恢復神經電生理功能，從而減輕腦損傷。

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