痛風患者使用別嘌醇或非布司他治療前行HLA-B*58：01基因多態性檢測的成本-效果分析Δ

李喃君，林健，張超鳳（.莆田學院藥學與醫學技術學院，福建莆田3500；2.莆田學院附屬醫院血液科，福建莆田 3500）

痛風（Gout）是一種長期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引發的代謝性疾病，隨著人們生活水平的不斷提高，其患病率呈逐年上升趨勢[1-2]，并帶來嚴重的社會經濟負擔[3]。目前，臨床對痛風患者的治療方法多集中于降尿酸治療[1，4]。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOIs）是目前一線的降尿酸藥物，2012年美國風濕病（ACR）學會發布的美國風濕病學會痛風治療指南中推薦別嘌醇和非布司他可作為一線降尿酸藥物[5]。然而，別嘌醇雖較非布司他價格相對低廉但不良反應多，部分患者甚至出現嚴重皮膚不良反應（SCARs）[6]。研究表明，使用別嘌醇患者發生SCARs與人類白細胞抗原B（HLA-B）*58：01基因多態性有關[6-8]，因此有必要在用藥前進行基因檢測。但由于藥物基因檢測目前在我國剛剛開展，收費較貴，因此痛風患者在用藥前進行基因檢測的經濟性值得研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月1日-2017年7月1日莆田學院附屬醫院收治的痛風患者107例。納入標準：年齡為18～80周歲；符合2012年ACR制定的痛風分類標準[5]；尿酸（UA）≥480 μmol/L；病程≥3個月。排除標準：合并有其他嚴重并發癥或進行性基礎疾病者；存在惡性腫瘤或嚴重血液疾病者；拒絕治療者。根據是否進行了HLA-B*58：01基因型檢測將患者分為兩組，其中A組53例，B組54例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數、吸煙指數（每天吸煙支數×吸煙年數）等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者均知情同意并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別A組B組n 53 54性別（男/女），例45/8 45/9年齡，歲53.21±11.35 52.45±10.62體質量，kg 73.24±12.50 70.43±15.42體質量指數，kg/m2 20.61±4.30 21.25±3.60吸煙指數69.85±4.45 71.03±3.74

1.2 構建決策樹模型

A組患者進行基因檢測，并按照檢測結果分為陽性、陰性2個亞組，陽性亞組給予非布司他40 mg，qd；陰性亞組給予別嘌醇300 mg，tid；2周為1個療程，1個療程后檢測UA水平，若未達標則改用非布司他40 mg，qd治療。B組患者給予別嘌醇治療，1個療程后檢測UA水平，若未達標則改用非布司他治療，用法用量與A組相同。兩組患者均治療6個月。按痛風性關節炎病情改善標準[9]評定臨床療效：（1）達標：血尿酸恢復正常或較治療前明顯下降≥10%；（2）未達標：未達上述標準者。具體決策樹模型見圖1[圖中，K為概率；Q為效益，單位為質量調整生命年（QALY）；C為成本，單位為元]。

圖1 決策樹模型Fig 1 Decision tree model

1.3 確定決策樹模型的分析參數

1.3.1 決策樹模型成本參數 為簡化成本參數的計算，本研究只考慮直接醫療成本，包括6個月隨訪期間的藥物費用、診療費用及檢查費用等。

1.3.2 決策樹模型效用值參數 歐洲五維健康量表（EQ-5D量表）是目前廣泛采用的健康效用值測量工具[10]。本研究的QALY值是通過電話調查患者的五維度能力情況并經EQ-5D量表[10]計算而來。本研究中使用的EQ-5D量表見表2（表中，N3是交互項，表示若至少有1個維度處于水平3，那么運算公式需要減去0.022。例如，某患者各健康水平分別為 1、1、2、2、1，則其 QALY＝1-0.074-0.092-0.039＝0.795）。

表2 EQ-5D量表Tab 2 EQ-5D scale scoring standard

1.4 統計學方法

采用Excel 2013軟件建立模型并進行數據分析，采用SPSS 16.0進行統計分析。UA水平以±s表示，采用t檢驗，治療效果比較采用獨立樣本t檢驗；不良反應發生率以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的UA水平比較

治療前，兩組患者的UA水平比較，差異無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標均顯著低于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后的UA水平比較Tab 3 Comparison of UA levels between 2 groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療成本-效果分析

2.2.1 治療成本 本研究治療成本見表4。根據圖1，并按照計算治療成本。結果，A組合計治療成本∑C＝K1×C1+K2×C2+K3×C3+K4×C4+K5×C5＝3 932.46元，B組合計治療成本 ∑C＝K6×C6+K7×C7+K8×C8＝2 174.92元，表明A組治療成本高于B組。

表4 治療成本Tab 4 Cost of treatment

2.2.2 治療效果 根據圖1，并按照計算治療效果。結果，A組合計治療效果∑E＝K1×Q1+K2×Q2+K3×Q3+K4×Q4+K5×Q5＝0.818 QALY，B組合計治療效果∑E＝K6×Q6+K7×Q7+K8×Q8＝0.808 QALY，表明A組治療效果雖高于B組，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2.3 成本-效果比 按C/E比值計算成本-效果比（CER），結果A組CER為4 807.41，B組CER為2 691.73，A組高于B組，提示要達到相同的治療效果，A組花費的成本高于B組。兩種方案的增量成本-效果比（ICER）為175 754.00，表明A組患者每增加1個QALY，需要多支付175 754.00元，詳見表5。

表5 成本-效果分析結果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

2.3 敏感性分析

敏感性分析主要用來驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度[11]。隨著醫藥衛生改革不斷深入，社會保障標準不斷提高，治療成本逐年下降，故假設治療成本（C′）下降10%，由此計算成本-效果比（CER′）和增量成本-效果比（ICER′），進行敏感性分析。結果表明，上述成本-效果分析結論可信，詳見表6。

2.4 不良反應

治療期間，A組患者有2例出現內生肌酐清除率（CCr）異常，1例出現丙氨酸轉氨酶（ALT）異常，1例腹痛腹瀉，總不良反應發生率為7.55%；B組患者有1例出現SCARs，2例出現CCr異常，1例同時出現CCr異常和ALT異常，1例同時出現腹痛腹瀉和ALT異常，1例同時出現SCARs和ALT異常，總不良反應發生率為11.11%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。

表6 敏感性分析結果Tab 6 Results of sensitivity analysis

3 討論

在新的藥物治療手段中，基于患者基因組學特點建立個體化用藥方案是一個重要的研究方向。目前，痛風治療的常用降尿酸藥物為別嘌醇和非布司他。本研究以痛風患者選擇藥物治療前是否需要進行藥物基因檢測為切入點，尋求最優的治療策略，旨在為個體化治療提供參考依據。結果表明，治療后，兩組患者UA水平顯著低于同組治療前，差異有統計學意義；兩組療效和不良反應發生率比較差異均無統計學意義；兩組CER分別為4 807.41、2 691.73，A組明顯高于B組。以上表明痛風患者不進行基因檢測直接選用別嘌醇治療的方案更具成本-效果優勢。

參照2013年Gonzalez-Galarzaff FF等[12]對全球人群HLA-B*58：01基因型分布的研究結果顯示，HLA-B*58：01陽性率大約為15%。而本研究中，A組患者HLA-B*58：01基因陽性率為18.9%，與該文獻報道相近。僅從降UA的程度顯示，在6個月的治療周期中，在別嘌醇300 mg，tid治療未達標的情況下，改為40 mg，qd的非布司他治療可提高降UA的達標率。

本研究尚存在一些局限性：第一，藥物基因組學研究結果的特異性、檢測策略的敏感性差異等都可能會對本次藥物經濟學評價結果帶來影響。第二，本研究樣本量較小，而且觀察時間較短，沒有對使用更大劑量的非布司他和別嘌醇進行療效比較，故這兩種藥物具體哪種降低UA的作用更強還有待進一步研究。第三，既往研究表明，痛風的嚴重程度與高UA狀態均可增加人群的病死率[13]，但本研究并未引入痛風導致的死亡風險，且對QALY的評估周期僅為6個月，亦未引入患者同時使用其他治療痛風藥物可能引發的競爭風險的評估。第四，本次研究為簡化研究只計算了直接成本，沒有考慮其他隱形成本，這也可能對研究結果產生影響。

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