利奈唑胺治療神經外科術后顱內感染的療效及安全性分析Δ

李娜，喬逸，丁選勝，王婧雯，楊志福，文愛東（.空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，西安7003；.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 98）

顱內感染是神經外科術后常見的并發癥[1]。根據美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）腦膜炎治療指南推薦，萬古霉素是術后治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的主要抗菌藥物[2]，但其血腦屏障透過率較低，故部分病例臨床療效不理想。利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物，可用于治療由需氧革蘭氏陽性菌引起的感染，該藥的體外抗菌譜還包括部分革蘭氏陰性菌和厭氧菌。有研究報道，利奈唑胺用于神經外科術后顱內感染的療效確切，能夠顯著改善患者的實驗室指標[3-4]。另有一項比較利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA腦膜炎的研究顯示，利奈唑胺療效優于萬古霉素，尤其是對萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）＞2 mg/L的患者[5]。為進一步證實利奈唑胺用于神經外科術后顱內感染的臨床效果，本研究回顧性分析了空軍軍醫大學西京醫院（以下簡稱“我院”）應用利奈唑胺治療神經外科術后顱內感染的臨床療效和安全性，旨在為其臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年7月1日-2016年8月29日我院收治的符合顱內感染診斷標準且采用利奈唑胺治療的神經外科術后住院患者的病歷資料。根據顱內感染的診斷標準[6]納入患者：（1）體溫＞38.5 ℃；（2）腦膜刺激征陽性；（3）血常規檢查白細胞＞10×109L-1，中性粒細胞百分比＞75%；（4）腦脊液檢查結果示葡萄糖＜2.25 mmol/L，蛋白質＞0.45 g/L，氯化物＜120 mmol/L，有核細胞數＞10×106L-1；（5）腦脊液細菌培養陽性。排除開放性顱腦損傷患者、信息缺失不能判斷治療效果的患者。最終入選39例患者，其中男性25例，女性14例；年齡13～75歲，平均年齡為（45.00±14.71）歲；15例為術后顱內感染入院，24例為在我院行手術治療后發生顱內感染；原發疾病情況見表1（表中，“其他”包括鞍區囊腫、腦脊液鼻漏、腦室積血、寰枕畸形、三叉神經痛各1例）。

1.2 利奈唑胺使用方法

表1 患者原發疾病情況Tab 1 Patients’primary diseases

39例顱內感染患者均采用利奈唑胺治療，其中26例使用利奈唑胺注射液（挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，注冊證號：H20110312，規格：300 mL∶600 mg），13例使用利奈唑胺葡萄糖注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20150223，規格：100 mL∶利奈唑胺0.2 g和無水葡萄糖4.6 g）。36例患者應用利奈唑胺標準劑量方案：600 mg，靜脈滴注，bid，療程3～22 d，平均療程為（10.44±5.06）d；2例患者采用200 mg，靜脈滴注，tid，療程分別為14、15 d；1例患者采用400 mg，靜脈滴注，bid，療程12 d。

1.3 觀察指標及療效評價標準

對患者治療前后的體溫、癥狀、體征、腦脊液臨床檢驗及細菌學檢查結果進行比較，以痊愈、顯效、進步、無效4級標準[4]進行評定。痊愈：治療后臨床癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項指標均恢復正常（其中，實驗室檢查指標正常指腦脊液白細胞計數4.0×106～10.0×106L-1，蛋白質0.15～0.4 g/L，氯離子118～132 mmol/L，葡萄糖40～80 mg/dL；病原學檢查正常指腦脊液細菌培養結果為陰性）；顯效：治療后病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯，上述4項指標中僅有1～2項恢復正常；無效：用藥72 h后病情無好轉或加重。總有效率＝（痊愈例數+顯效例數+進步例數）/總例數×100%。

1.4 安全性評價

收集患者治療過程中可能出現的藥物相關不良反應，如貧血、白細胞減少、血小板減少、腹瀉等，并計算不良反應發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評定結果

39例神經外科術后發生顱內感染的患者使用利奈唑胺治療后，總有效率為79.49%，其中痊愈4例（占10.26%），顯效15例（占38.46%），進步12例（占30.77%），無效8例（占20.51%）。

2.2 治療前后患者感染相關指標測定結果

治療后，患者的體溫、白細胞、中性粒細胞、腦脊液白細胞及腦脊液蛋白質水平均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。其中，治療前體溫＞37.5℃的患者有32例，治療后體溫恢復正常的患者有26例，仍有6例患者治療后體溫≥37.5℃。26例患者體溫恢復正常的時間為（5.69±3.04）d。

表2 治療前后患者感染相關指標比較（±s，n＝39）Tab 2 Comparison of infection-related indexes beforeand after treatment（±s，n＝39）

表2 治療前后患者感染相關指標比較（±s，n＝39）Tab 2 Comparison of infection-related indexes beforeand after treatment（±s，n＝39）

項目用藥前用藥后白細胞，×109L-1中性粒細胞，×109L-1腦脊液白細胞，×106L-1 t P體溫，℃38.25±0.65 37.04±0.63 9.198 0.000 12.65±5.89 8.81±3.93 3.595 0.001 10.31±5.73 6.64±3.65 3.472 0.002 2 697.00±5 367.41 585.81±1 535.20 2.144 0.040腦脊液蛋白質，g/L 1.54±0.93 1.00±0.72 2.528 0.018

2.3 病原菌培養結果

39例患者中，有27例在治療前進行了腦脊液培養，共8例培養結果為陽性，陽性率為29.6%（8/27）。其中，6例培養出革蘭氏陽性菌，占75.0%（6/8），包括葡萄球菌2例、腸球菌3例、鏈球菌1例；另有2例患者培養出革蘭氏陰性菌，醫師結合患者的臨床癥狀、體征及實驗室檢查懷疑合并有革蘭氏陽性菌感染，聯合利奈唑胺進行治療。大多數患者出院時癥狀、體征及各項實驗室指標顯示好轉，提示治療有效。

2.4 利奈唑胺不同用藥方案的療效結果

39例顱內感染患者主要采用以下3種利奈唑胺用藥方案：（1）使用其他抗菌藥物效果差而更換利奈唑胺單獨應用，或直接單用利奈唑胺；（2）直接應用利奈唑胺聯合其他抗菌藥物；（3）應用其他抗菌藥物效果不佳而換用利奈唑胺聯合另外的抗菌藥物。結果顯示，3種用藥方案的總有效率比較差異無統計學意義（χ2＝0.338，P＝0.845），詳見表3。

2.5 不良反應發生情況

39例患者使用利奈唑胺后，均未觀察到明顯的藥物相關的不良反應發生。

表3 利奈唑胺不同用藥方案的總有效率比較Tab 3 Comparison of total response rate of differentlinezolid regimens

3 討論

顱內感染是神經外科患者常見并發癥之一，顱腦病變手術后顱內感染率可高達1.52%～6.60%，并且一旦發生就很難控制，直接影響患者預后，患者病死率高[7]。有文獻報道，顱內感染主要病原菌為革蘭氏陽性菌，常見的有葡萄球菌、腸球菌等[1]。

影響神經外科術后顱內感染的因素眾多，主要包括手術部位與外界相通、患者自身因素、其他因素等[8]。與外界相通指插入引流管或發生腦脊液鼻漏等情況，原因可能為血腦屏障因外力或手術遭受破壞，為外界病原微生物入侵創造了有利條件；患者自身因素則包括高齡、基礎疾病（如糖尿病、顱腦腫瘤等），這些因素的存在可能使機體抵抗感染的能力下降；其他因素有異物植入、多次手術、住院時長等。針對這些危險因素，充分的術前準備、明確手術部位及操作、盡可能減少手術時間和次數、嚴格無菌操作、合理選用抗菌藥物等，均可有效降低術后顱內感染的發生率。

利奈唑胺屬于新一類的合成抗菌藥——噁唑烷酮類抗菌藥，該藥用于顱內感染的優勢有：（1）其通過與細菌核糖體的50S亞基結合，抑制70S起始復合物的形成，作用于細菌蛋白質合成的起始階段，最終產生抑菌作用[9-10]。因與其他類抗菌藥物的作用機制不同，故無交叉耐藥[11]。（2）其雖然是抑菌劑，但具有較高的腦脊液滲透率和較廣譜的抗革蘭氏陽性菌作用（包括抗MRSA）[12]。有報道稱利奈唑胺能高效透過腦脊液屏障，透過率高達71.0%[13]。（3）國內外也有利奈唑胺能夠有效治療中樞神經系統感染的病例報道[11，13-14]，同時IDSA推薦利奈唑胺為頑固MRSA感染和耐萬古霉素顱內感染的備選用藥[2]。本研究結果顯示，利奈唑胺能夠有效治療神經外科術后顱內感染。

利奈唑胺治療顱內感染的具體用藥方案國內外少有報道，本研究中的用藥方案（2）（3）是考慮到患者臨床癥狀不同且感染情況復雜而采用的。經過統計學分析顯示，本研究中3種給藥方案的臨床總有效率無顯著差異。

4 結語

綜上所述，本研究初步分析了利奈唑胺治療神經外科術后顱內感染的臨床療效及安全性，結果顯示利奈唑胺可顯著改善神經外科術后顱內感染患者的各項感染指標，可有效治療術后革蘭氏陽性菌引起的顱內感染，且未見明顯不良反應發生。但本研究亦存在不足之處：首先樣本量較小，仍需大樣本的隨機對照試驗對利奈唑胺用于神經外科術后顱內感染的療效展開后續研究；其次，本研究中雖未觀察到利奈唑胺所致的不良反應，但這也可能與本研究病例數量較少有關；再次，本研究并未將利奈唑胺與萬古霉素進行療效及安全性對比研究，未來可對此展開回顧性或前瞻性研究。

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