萬古霉素與利奈唑胺治療神經外科術后顱內感染的療效、安全性及經濟性對比分析Δ

楊潔，陳晴，王磊，王婧雯，黨歡，張維#（.解放軍第97醫(yī)院藥劑科，江蘇徐州000；.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，西安 7003）

顱內感染是神經外科手術后的嚴重并發(fā)癥之一，不僅增加了患者的醫(yī)療費用，延長了住院時間，而且直接影響患者的預后和轉歸，嚴重的甚至可能導致死亡[1]。如何正確選用抗菌藥物，及時有效地控制顱內感染一直是臨床關注的重點。臨床上常選用萬古霉素和利奈唑胺等藥物治療神經外科術后革蘭氏陽性菌所致的顱內感染，為進一步探討其臨床有效性和合理性，本研究對空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院（簡稱“西京醫(yī)院”）2015年1月-2017年11月神經外科手術后顱內感染患者使用萬古霉素和利奈唑胺的臨床療效、安全性及經濟性進行了對比分析，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）顱腦手術后確診為顱內感染；（2）單獨使用萬古霉素或利奈唑胺，且無藥物過敏或禁忌；（3）患者年齡20～75歲。排除標準：（1）合并多器官功能衰竭、免疫疾病者；（2）合并其他嚴重感染性疾病者；（3）病歷資料不全或臨床檢驗指標缺失者。

1.2 研究對象

通過病歷查詢系統(tǒng)收集2015年1月-2017年11月西京醫(yī)院神經外科術后顱內感染并使用萬古霉素或利奈唑胺抗感染治療的患者的病歷資料。按納入與排除標準，最終獲得病例52例，其中萬古霉素組31例、利奈唑胺組21例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法

所有患者確診為顱內感染后，均經驗性應用萬古霉素或利奈唑胺抗感染治療，并于治療前送檢腦脊液標本進行病原菌培養(yǎng)。萬古霉素組患者給予注射用鹽酸萬古霉素（Eli Lilly Italia S.P.A，注冊證號：H20140174，規(guī)格：500 mg，價格：110.63元），其中23例采用1 g，ivgtt，q12 h；3例采用1 g，ivgtt，q8 h；2例采用0.5 g，ivgtt，q6 h；3例采用0.5 g，ivgtt，q8 h；1例前期采用1 g，ivgtt，q8 h，后期采用1 g，ivgtt，q12 h。利奈唑胺組患者均給予利奈唑胺注射液（挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，注冊證號：H20110312，規(guī)格：300 mL∶0.6 g，價格：375.32元）600 mg，ivgtt，q12 h。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

1.4 觀察指標及療效判定標準

（1）比較兩組患者病原菌培養(yǎng)情況。（2）記錄兩組患者使用萬古霉素或利奈唑胺治療前后的腦脊液檢測指標（白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、蛋白質含量、葡萄糖含量）、臨床癥狀和體征（體溫、嘔吐、惡心、頸項強直等），并據(jù)此判斷治療是否有效。療效判定標準——治愈：上述臨床癥狀消失，各項檢查結果正常；好轉：上述臨床癥狀好轉，各項檢查結果好轉；無效/惡化：上述臨床癥狀未緩解或加重，各項檢查結果未改善或加重[2]。總有效例數(shù)＝治愈例數(shù)+好轉例數(shù)，總有效率＝總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）記錄總有效患者的抗菌藥物治療時間和抗菌藥物總費用。（4）記錄治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用非參數(shù)秩和檢驗（Z檢驗）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者病原菌培養(yǎng)情況比較

兩組患者共20例患者腦脊液病原菌培養(yǎng)呈陽性，陽性率為38.46%（20/52），培養(yǎng)結果見表2。萬古霉素組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性率為41.94%（13/31），利奈唑胺組為33.33%（7/21）；兩組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.391，P＝0.532）。所有腦脊液病原菌培養(yǎng)陽性患者在治療后均轉為陰性。

表2 兩組患者腦脊液病原菌培養(yǎng)結果Tab 2 Results of cerebrospinal fluid culture for pathogens in 2 groups

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組患者治愈、好轉、無效/惡化例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；總有效率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。萬古霉素組2例無效/惡化患者用藥后腦脊液培養(yǎng)出銅綠假單胞菌和大腸埃希菌，立即停用萬古霉素，改用頭孢他啶他唑巴坦、美羅培南等藥物繼續(xù)治療后病情好轉。利奈唑胺組2例無效/惡化患者中，有1例因病情危重、長期昏迷、中樞循環(huán)衰竭而死亡；1例腦脊液培養(yǎng)出肺炎克雷伯亞型菌，停用利奈唑胺，改用美羅培南治療后病情好轉。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of clinical efficacies between 2groups[case（%%）]

2.3 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標比較

去除治療無效/惡化的病例后（病歷中無相關檢測指標結果），治療后兩組總有效患者的腦脊液中白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、蛋白質含量等指標顯著低于治療前，葡萄糖含量顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組患者間各檢測指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標比較（±s）Tab 4Comparison of cerebrospinal fluid indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組總有效患者治療前后腦脊液檢測指標比較（±s）Tab 4Comparison of cerebrospinal fluid indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別萬古霉素組利奈唑胺組n 29 19 t P白細胞計數(shù)，×106L-1治療前3 297±4 779 3 046±3 717 0.188 0.851治療后148±365＊79±118＊0.736 0.466紅細胞計數(shù)，×106L-1治療前19 700±87 047.30 2 197±4 818.48＊0.874 0.387治療后71.59±193.27＊110.00±254.17＊-0.560-0.579中性粒細胞百分比，%治療前77.71±20.14 66.39±27.95 1.395 0.169治療后42.70±34.76＊21.71±19.10＊1.507 0.144葡萄糖，mmol/L治療前2.33±1.32 2.03±0.77 0.861 0.393治療后2.82±1.10＊2.63±0.80＊0.566 0.574蛋白質，g/L治療前1.72±1.30 3.57±5.80-1.816-0.075治療后0.87±0.68＊0.75±0.64＊0.540 0.592

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

治療過程中，萬古霉素組患者有1例出現(xiàn)嚴重皮疹，1例出現(xiàn)肝功能異常，不良反應發(fā)生率為6.45%（2/31）；利奈唑胺組患者有1例出現(xiàn)血小板計數(shù)降低，不良反應發(fā)生率為4.76%（1/21）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.166，P＝0.683）。

2.5 兩組患者使用抗菌藥物的治療時間和總費用比較

萬古霉素組患者用藥時間為（15.11±6.31）d，利奈唑胺組為（14.70±5.12）d，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（t＝3.495，P＞0.05）；但萬古霉素組患者使用抗菌藥物總費用[（5 838.50±2 658.65）元]顯著低于利奈唑胺組[（9 323.70±4 263.32）元]，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t＝0.879，P＜0.05）。

3 討論

中樞神經系統(tǒng)在正常情況下有血腦屏障、腦膜、顱骨等組織保護，不易發(fā)生感染，而神經外科手術可破壞這些屏障，使腦組織與外界相通，增加了顱內感染的發(fā)生概率。顱內感染病原菌培養(yǎng)的陽性率較低[3]，但隨著抗菌藥物的不合理使用，耐藥菌株增加，導致臨床抗感染治療困難。我國顱腦手術后顱內感染發(fā)生率為2.6%，病死率高達21.0%，其致病菌中革蘭氏陽性菌占47.2%，革蘭氏陰性菌占45.7%[4-5]。細菌性腦膜炎是一種嚴重的顱內感染，一旦臨床確診，應在腦脊液標本送檢后立即開始抗菌藥物的經驗性治療，并可根據(jù)所在醫(yī)院的細菌耐藥情況選擇適宜藥物[4]。腦脊液病原學分離菌中表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌等最為常見[2，6]，對于顱內陽性球菌感染的抗感染藥物以萬古霉素為主。

萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，是一種快速殺菌劑，對革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌作用（尤其對MRSA），對艱難梭菌亦有良好的抑制作用，在神經外科手術破壞血腦屏障或腦膜有炎癥時可以滲入腦脊液并達到有效治療濃度[7]。近年各國監(jiān)測網公布的腦脊液檢出菌株耐藥性結果顯示，凝血酶陰性葡萄球菌、MRSA、肺炎鏈球菌對萬古霉素的耐藥率均為0，腸球菌屬對萬古霉素的耐藥率小于5%[3]。萬古霉素對于神經外科革蘭氏陽性球菌所致的顱內感染具有肯定的治療效果[8]。根據(jù)2017年美國感染病學會（IDSA）臨床實踐指南，在治療MRSA感染相關的腦膜炎和腦室炎領域，萬古霉素仍是一線治療推薦藥物[9]。安全性方面，近幾年的資料及文獻均少見有關萬古霉素致嚴重不良反應的報道，多數(shù)耳、腎毒性不良反應的報告都見于早期純度較低的制劑產品，目前萬古霉素制劑的純度顯著提高，耳、腎毒性反應已少有發(fā)生，偶爾出現(xiàn)的不良反應大多數(shù)可逆。由于本品可引起組胺釋放，偶可引發(fā)皮疹，滴注過快可引起紅人綜合征，臨床使用時應注意控制靜脈滴注的速度。

利奈唑胺是一種新型的唑烷酮類抗菌藥物，與其他類抗菌藥物無交叉耐藥，對革蘭氏陽性菌有良好的抑制作用，對厭氧菌亦有效；易分布到血流灌注良好的組織及腦脊液、胸膜等部位，能透過血腦屏障，在腦脊液中穿透率可達到70%；近幾年報道顯示，其對顱內感染具有較好的療效[10-11]。利奈唑胺被IDSA推薦作為治療頑固MRSA感染和耐萬古霉素顱內感染的備選藥物。利奈唑胺對于腎功能不全的患者無需調整劑量，肝功能不全者尚無用藥研究資料；因該藥具有減少血小板、紅細胞、中性粒細胞等骨髓抑制作用，可能導致顱內感染患者感染加重或住院時間延長，存在較大隱患。有報道顯示，對于治療顱內感染，萬古霉素與利奈唑胺兩種藥物的不良反應無顯著性差異[12]，與本文研究結果相同。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療神經外科術后顱內感染，萬古霉素組與利奈唑胺組的總有效率均大于90%；兩組治療有效的患者的抗菌藥物治療時間、臨床療效、治療后腦脊液各項檢查指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義。安全性方面，兩組不良反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究病例數(shù)量較少有關。但萬古霉素組抗菌藥物的治療成本顯著低于利奈唑胺組，差異有統(tǒng)計學意義。這表明，對于神經外科術后顱內感染的治療，萬古霉素和利奈唑胺均有較好的臨床治療效果與相對較高的安全性，但萬古霉素經濟性明顯優(yōu)于利奈唑胺。

綜上所述，對于神經外科手術后革蘭氏陽性菌所致的顱內感染，萬古霉素的有效性、安全性與利奈唑胺相當，經濟性優(yōu)于利奈唑胺。這提示臨床，患者若無明顯肝腎功能不全、過敏等情況，萬古霉素應作為首選治療藥物。但本研究樣本量較小，有待后續(xù)大型的臨床隨機雙盲對照試驗研究對比萬古霉素與利奈唑胺治療神經外科手術后革蘭氏陽性菌致顱內感染的效果，以探索更加合理有效的治療方案。

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