玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的臨床觀察

林志輝，王志亮，王 偉，聶春發，張蓉蓉（河北省眼科醫院/河北省眼科學重點實驗室/河北省眼科研究所糖尿病眼病科，河北邢臺 050057）

新生血管性青光眼是一種致盲率極高的眼科疾病，其發病原因一般是由于虹膜和前房角表面新生成血管，這些新生的血管極易形成纖維血管膜，纖維血管膜的收縮牽拉，使房角關閉，引起眼壓升高和劇烈疼痛[1-2]。新生血管形成主要與纖維細胞生長因子（aFGF、bFGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、轉化生長因子α和β（TGF-α、TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等具有血管形成活性的非多肽物質有關[3]。對于血管性青光眼的治療，臨床主要采用全視網膜光凝術、全視網膜冷凍術、前房角光凝術、藥物治療等方法。雷珠單抗是一種人源抗VEGF重組的鼠單抗，其能通過與VEGF-A結合減少或抑制血管生成，用于治療眼底病變中療效肯定[4]。氬激光治療眼科疾病的原理主要是利用激光的熱效應，凝固和破壞視網膜代謝旺盛區域，形成廣泛瘢痕性結構，降低視網膜氧氣及能量消耗，從而達到封閉網膜裂孔的目的[5]。缺血性新生血管性青光眼是一種難治性青光眼，單純藥物治療很難控制，而單純手術效果又有限，故本研究觀察了玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的效果，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合中華醫學會眼科學分會青光眼學組《中國青光眼臨床工作指南（2005）》中關于新生血管性青光眼的診斷標準[6]：①患者新生血管見于房角，外觀纖細，壁薄而脆弱，可有自發性前房積血；②患者眼壓升高（正常值為10～21 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa），眼內炎癥明顯；③虹膜表面及前房角可見到新生血管，瞳孔散大，瞳孔緣色素外翻。（2）由于缺血導致視網膜、脈絡膜、虹膜、房角的新生血管形成而使房水排出障礙引發新生血管性青光眼。（3）單純藥物治療無法控制眼壓。

排除標準：（1）因糖尿病導致的糖尿病性視網膜病變者；（2）有原發性青光眼病史者；（3）眼部有外傷史者；（4）曾行其他內眼和視網膜手術者；（5）有其他眼底病變者；（6）不愿意加入研究、不簽署知情同意書者。

1.2 研究對象

選擇2014年3月-2016年3月我院青光眼科、眼底病科收治并確診為新生血管性青光眼患者166例，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各88例。兩組患者性別、年齡、病程、體質量指數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審查通過；在進行研究和治療之前，均向患者說明研究目的、用藥方案等；患者及患者家屬均了解整個研究過程并簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別對照組觀察組χ2/t P n 女 體質量指數，kg/m2 88 88患眼數117 125性別，例男45 48 0.32 0.77 43 40年齡，歲50.21±6.12 41.63±3.16 0.35 0.71病程，月1.90±0.98 2.05±1.09 0.41 0.55 21.13±1.19 20.14±1.76 0.06 0.96

1.3 治療方法

兩組患者均給予糾正電解質與酸堿平衡、優質飲食，并限制鈉鹽及水分的攝入。兩組患者均使用DE0005313704型激光治療儀（德國Cari-Zeiss Medite AG公司）行氬激光全視網膜光凝術治療，每周2次，持續治療1個月，具體操作流程如下：（1）根據患者情況選擇初始能量大小，激光照射時間0.1～0.2 s，功率800～1 000 mW，光斑大小400 mm，激射次數30～50次；（2）患者坐于打開的裂隙燈前（下顎放入顎托內，前額頂到顎托的上部），調節升降臺，使得患者舒適，調節裂隙燈上方的激光斑；（3）接觸鏡凹面涂上螯合劑后，置于角膜上，室內燈光完全關閉，于暗室環境下調節裂隙與焦距，使激光處于發射狀態；（4）看清眼底后，將瞄準光對準預行激光治療部位，踩腳踏發射激光，移動裂隙燈手柄，調節激光斑距離，與踩腳踏相配合，直至看視網膜組織激光斑滿意。觀察組患者在氬激光治療的基礎上于玻璃體內注射雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG公司，注冊證號：S20140003，規格：10 mg/mL）0.5 mg，注射針頭應于角鞏膜緣后3.5～4.0 mm處，對準眼球中心向玻璃體內進針，避免水平進針，每周1次，共治療1個月。

1.4 觀察指標和療效評價標準

兩組患者分別于治療前、治療后1周、治療后1個月進行常規眼底鏡檢查，使用M313290-YZ7A型壓陷眼壓計（北京思普特科技有限公司）檢測眼壓；同時采用國際標準視力表檢測患者視力。觀察兩組患者治療后患眼恢復情況，于治療1個月后評估療效：患者在治療后視力較治療前顯著改善（P＜0.05）且眼壓顯著降低至正常范圍（10～21 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）為顯著有效；患者在治療后視力較治療前顯著改善，但眼壓高于正常值5 mmHg范圍內為有效；患者在治療后視力較治療前改善不明顯或者眼壓高于正常值5 mmHg范圍以上為無效[7]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療1個月后，觀察組患者的治療總有效率為95.20%，顯著高于對照組的76.92%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后眼壓比較

治療前，兩組患者眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后1周，觀察組患者的眼壓較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后1個月，兩組患者的眼壓均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組患者眼壓下降更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療1周和1個月后，觀察組患者眼壓基本恢復至正常值±3 mmHg范圍，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后眼壓比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of intraocular pressure between 2 groups before and aftertreatment（±s，mmHg）

表3 兩組患者治療前后眼壓比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of intraocular pressure between 2 groups before and aftertreatment（±s，mmHg）

治療后1個月28.5±6.13＊11.3±4.01＊##組別對照組觀察組n 88 88患眼數117 125治療前43.2±1.38 41.2±1.15治療后1周31.6±4.71 21.5±3.12＊#

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01 Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05，##P＜0.01

2.3 兩組患者治療前后視力比較

治療前，兩組患者視力比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后1周，觀察組患者的視力情況較治療前顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后1個月，兩組患者的視力情況均較治療前顯著改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組患者視力恢復狀況更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后視力比較（±s）Tab 4 Comparison of visual acuity between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后視力比較（±s）Tab 4 Comparison of visual acuity between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.before treatment，＊ P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05，##P＜0.01

組別對照組觀察組治療后1個月0.19±0.04＊0.68±0.01＊##n 88 88患眼數117 125治療前0.11±0.07 0.15±0.02治療后1周0.14±0.02 0.49±0.09＊#

2.4 不良反應

對照組有2例患者（3眼）發生眼睛紅、腫、熱、痛，1例患者（雙眼）發生眼內炎癥，不良反應發生率為3.41%；觀察組有1例患者（雙眼）發生眼睛紅、腫、熱、痛，1例患者（雙眼）發生眼內炎癥，不良反應發生率為2.27%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

新生血管性青光眼是由于眼底缺血性病變導致的虹膜和前房角出現新生血管，新生血管堵塞使眼房角結構改變、房水無法正常排出而阻于眼內，從而引起眼壓持續性上升，超過眼球所能承受的水平，引發視神經損傷，最終引發青光眼[8]。據世界衛生組織統計，全球約有青光眼患者近6 700萬，其中因青光眼失明的患者大約有670萬，預測至2020年，全球青光眼患者人數將達到7 960萬，其中1 120萬人最終可能進展為雙眼盲[9]。目前，我國40歲以上人群的青光眼患病率大于2.6%，約有1 000多萬青光眼患者，其致盲率約30%；預計到2020年，我國將有2 100萬的青光眼患者，將產生近630萬盲人及超過1 000萬的視覺殘障人士，將給患者家庭及社會造成沉重的負擔[7]。

由于新生血管性青光眼對小梁網持續性不可逆性的破壞，故在臨床治療上采用傳統的抑制房水藥物加上全身脫水劑、碳酸酐酶抑制劑以及血管活性藥物對于緩解眼壓的效果不甚理想[10]。常規的抗青光眼濾過性手術又有其局限性，術后濾過泡極易出現瘢痕化病理改變，從而導致手術效果不理想；此外，并且手術遠期并發癥發生情況和患者視功能仍得不到徹底改善。氬激光全視網膜光凝治療是一種用于藥物不能控制眼壓的較為常用且有效的治療方法，可通過封閉視網膜血管無灌注區，在一定程度上減少視網膜細胞的損傷，使其他正常的細胞可以得到更多的營養支持，從而減少整個視網膜的缺血，減少新生血管的生成；同時，其能夠改變眼底的缺氧狀態，減少VEGF產生，也起到治療的作用[6]。相關研究報道，VEGF與新生血管性青光眼等疾病有很大關系[11]：VEGF是一個龐大的家族，其中的VEGF-A發揮尤為重要的作用，其與VEGF受體不斷地結合，從而激發細胞中的信號轉導通路，產生促血管生成作用，是新生血管形成過程中必不可少的環節。雷珠單抗是近年來發現的新藥，其通過與VEGF-A有效結合，從而減少后者與VEGF受體結合的機會，阻斷了VEGF受體下游的信號轉導通路，從而抑制血管內皮細胞增生及新生血管的形成[12]。為探討玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的臨床效果，筆者開展了此研究。

由本研究結果可知，與治療前比較，兩組患者在治療1個月后眼壓均顯著降低；與對照組比較，觀察組患者眼壓下降更為明顯，差異具有統計學意義，且治療1周和1個月后患者眼壓基本恢復至正常值±3 mmHg范圍內，說明玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療新生血管性青光眼降眼壓的作用優于單純的氬激光治療。與治療前比較，兩組患者在治療后視力情況均顯著改善，差異有統計學意義；與對照組比較，觀察組在治療1周、1個月后視力恢復狀況更為顯著，差異有統計學意義，說明玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療的方法可更為顯著地促進患者視力恢復。觀察組患者治療總有效率為94.44%，顯著高于對照組的73.44%，差異具有統計學意義，說明玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療新生血管性青光眼療效優于單純氬激光治療，且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，安全性均較高。

綜上所述，玻璃體內注射雷珠單抗聯合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼療效優于單用氬激光治療，該方案能顯著降低患者眼壓，恢復患者視力，且安全性較高。但本研究仍有許多不足：樣本量較小，可能導致研究結果的代表性不夠；也未對患者遠期視力、眼壓進行長期隨訪，缺乏對遠期效果的評價。

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