痛風性多關節炎伴高熱循證醫學指導下的診斷治療

趙 星，劉 濤

循證醫學又稱實證醫學，其核心思想是醫療決策應在現有的最好的臨床研究依據基礎上做出，同時也重視結合臨床醫師個人的專業技能和長期臨床經驗，并考慮患者的價值觀和意愿，最終完美地將三者結合在一起，制定出最佳的治療方案，使患者得到最合理的治療［1，2］。 筆者以發熱、黃疸入院后表現多關節炎、高熱的罕見痛風患者為例，闡述循證醫學在指導臨床疑難病例診治過程中的價值。

1 病例資料

患者，男，49歲。患者于入院前5 d飲酒后出現畏寒、發熱伴全身關節酸痛，服用雙氯芬酸鈉片及膠囊，效果不佳，隨即發現尿黃、皮膚鞏膜黃染。院外應用抗菌和退熱藥物 （靜脈滴注一劑青霉素及地塞米松）及自行服用雙氯芬酸鈉片后，發熱及關節痛緩解，但尿黃加重。在當地衛生院查肝功：谷丙轉氨酶303 U/L、谷草轉氨酶93 U/L、總膽紅素101.9μmol/L、直接膽紅素 84.4μmol/L、肌酐、尿素氮指標正常；甲肝、丙肝、丁肝、戊肝抗體（－），乙肝表面抗原（－）。腹部彩超：肝、脾大，膽囊結石，膽囊炎聲圖像。既往史：痛風病史8年，近年來疼痛關節逐漸增多，且疼痛游走，發作頻次增多。關節炎發作時服用雙氯芬酸鈉片及膠囊 （二者聯合），1 d內多次服用上述聯合藥物。飲酒史：患者飲酒20年，飲啤酒史 15 年（2000 ml/次，3 次/周），查出痛風后改為少量紅酒、白酒。急來筆者所在醫院，遂以“黃疸原因待查”收入院。入院查體：體溫35.6℃，血壓140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮膚、鞏膜中度黃染。右肘關節突出1枚5 cm×6 cm腫塊，質韌。雙膝關節腫脹，表面無發熱，輕微觸痛。雙踝及腕關節腫脹變形，雙下肢無水腫。入院后實驗室檢查：生化全套：總膽紅素51.8μmol/L↑、直接膽紅素45.2μmol/L↑、天冬氨酸氨基轉移酶105 U/L↑、丙氨酸氨基轉移酶257 U/L↑、堿性磷酸酶266 U/L↑、谷氨酰轉肽酶1199 U/L↑、尿酸553μmol/L↑、三酰甘油2.38 mmol/L↑；血液分析：中性粒細胞百分比79.1%↑；降鈣素原4.840 ng/mL↑；C反應蛋白（CRP）94.4 mg/L↑。多次查腎功指標和尿常規均正常。血凝四項、肝病譜、肝炎病毒學全套、EB病毒抗體、巨細胞病毒抗體、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原19－9、大便常規、血培養、胸片、心電圖均未見異常。腹部彩超印象：肝光點略強，膽囊多發結石，膽囊壁毛糙，脾略大。積極應用保肝降酶藥物“異甘草酸鎂注射液、促肝細胞生長素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸”靜脈滴注，患者淤膽情況逐漸改善。因頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉皮試陽性，遂改用“左氧氟沙星注射液0.6 g靜脈滴注、1次/d”抗菌治療。患者入院后初期體溫均正常。入院后第三天再次出現全身多關節疼痛，尤以雙肩及雙膝關節為主，并于第五天出現畏寒、發熱，體溫最高37.7℃（住院期間體溫變化情況見圖1），關節疼痛進行性加重。考慮患者痛風發作，經內分泌科醫師會診，診斷“痛風性關節炎急性期”，給予“塞來昔布200 mg口服、2次/d，碳酸氫鈉片1 g口服、3次/d”。關節疼痛略有減輕，仍反復低熱。于入院第六天夜間體溫突然升至39.1℃，全身多處關節疼痛難忍，尤以左膝為著，無畏寒，無咳嗽、咳痰，無尿頻、尿急、尿痛。患者反復高熱，體溫最高達39.6℃，雙肩及雙膝關節疼痛難忍，并呈現為游走性疼痛。患者自訴以往雙肩關節無疼痛感，且從未高熱。再次請內分泌科會診。會診醫師認為：痛風引起高熱相對少見，此次高熱暫不考慮痛風發作，是否存在其他感染性疾病？治療上可以在應用抗生素基礎上試用“激素”退熱。在應用抗生素及塞來昔布基礎上給予地塞米松10 mg靜脈推注1次，同時積極排查相關感染。應用激素后患者體溫恢復正常，關節疼痛明顯減輕。停用激素2 d后，患者再次發熱，體溫最高39.0℃，CRP和紅細胞沉降率（ESR）隨病情動態變化（住院期間CRP和ESR變化情況見圖2和圖3），伴全身多關節疼痛，多關節制動。在診斷及治療上均陷入困境：（1）患者高熱與痛風是否有關聯？（2）患者存在單一疾病還是多種疾病并存？（3）多關節疼痛在應用非甾體抗炎藥后為何仍有反復？（4）患者感染性疾病是否成立？是否治愈？如何判斷？抗菌藥物何時停藥還是更換抗生素？能否再次應用激素？安全性如何？（5）膽汁淤積性肝病診斷是否成立？膽汁淤積的原因是什么？雖然經過科室討論和多學科的會診，仍然存在以上多方面的疑問與困惑，為使患者得到最合理的診療方案，應用循證醫學實踐步驟多方面結合，捋順思路，逐層分析進行對該患者診斷和治療。

圖1 患者住院期間每日最高體溫的變化曲線

圖2 患者住院期間CRP的變化曲線

圖3 患者住院期間ESR的變化曲線

2 循證醫學實踐

臨床工作中循證醫學的實踐步驟是：（1）提出需要解決的臨床問題。（2）查詢文獻、收集循證醫學證據。復習了目前最新的相關指南和共識的基礎上，用適當關鍵詞和限制條件在互聯網上檢索CNKI中國期刊全文數據庫、中華醫學會萬方期刊數據庫和Pubmed數據庫，并進一步按以下標準對循證醫學證據進行分級。Ⅰ級：研究結果來自設計良好的RCT的系統評價；Ⅱ級：研究結論至少來自一個設計良好的RCT；Ⅲ級：研究結論來自設計良好的準臨床試驗，如非隨機單組對照的前后隊列、時間序列或配對病例對照系列；Ⅳ級：研究結論來自設計良好的非臨床試驗，如比較和相關描述及病例研究（無對照組的系列病例觀察）；Ⅴ級：病例報告和臨床總結及專家意見。（3）結合循證醫學等級對獲得的循證醫學證據進行嚴格評價，了解證據的真實性、重要性和適用性。（4）結合研究病例的臨床實際情況，得出循證決策以及專家意見決策。（5）后效評價，總結經驗，提高循證決策水平［1］。

2.1 與診斷有關的問題

2.1.1 肝功明顯異常的原因 （1）患者存在明確的肝功能異常，且AKP水平高于1.5倍參考值上限，并且GGT水平高于3倍參考值上限，符合膽汁淤積性肝病診斷［3－5］。為進一步印證診斷和更準確的指導后續需完善的輔助檢查和治療，進一步以“膽汁性淤積性肝病”和“cholestatic liver diseases”為標題、關鍵詞或主題詞分別中外相關數據中進行檢索查詢，以獲取最新指南、共識或最新治療進展。查詢結果：符合中國肝臟病雜志編輯委員會于2015年制定的膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識以及歐洲肝病學會于2009年制定的膽汁淤積性肝病管理的臨床實踐指南［5］。 （2）評價。 證據水平Ⅰ級。 （3）應用。根據患者癥狀、體征和實驗室檢查，考慮患者膽汁淤積性肝病。為進一步排查相關病因，按照相關指南和共識意見，在詳細的病史和體格檢查的基礎上，補充完善了肝臟MRI和MRCP檢查，以進一步排查原發性硬化性膽管炎和原發性膽汁性肝硬化。最后結論：診斷為膽汁性淤積性肝病，具體病因考慮為長期飲酒和服用雙氯芬酸鈉雙重因素導致。

2.1.2 發熱、關節痛的原因 （1）患者入院前后存在明確的發熱和多發性關節疼痛情況，鑒于患者存在痛風史、高尿酸值等情況，考慮發熱和關節疼痛為痛風所致，但患者為反復高熱，且塞來昔布治療后效果一般，內分泌科醫師會診意見不支持高熱為痛風導致。骨科醫師會診意見不支持關節感染。患者高熱的具體原因是什么？首先是需要排查感染性疾病。患者入院初查降鈣素原明顯升高，但當時并無顯著發熱，關節疼痛較輕，根據彩超、肝功異常等情況，考慮膽系感染和痛風并存，給予了抗菌治療。隨著抗菌治療，患者降鈣素原顯著降低，但發熱癥狀反而加重。診斷思路再次陷入困境。高熱的原因是什么？抗生素是否合理，是否適合繼續應用？按發熱待查診斷思路和排查原則［6，7］，積極排查感染性、腫瘤性、結締組織疾病等相關病因。同時以“高熱”和“痛風”為關鍵詞，以“降鈣素原”和“痛風”，以“降鈣素原”和“感染”，以“痛風”和“指南”或“共識”，以“發熱”和“關節痛”分別在國內外數據庫搜索相關文獻證據。查詢結果：發熱、關節痛以感染性疾病占主導地位，非感染性以自身免疫性疾病、腫瘤、結節病、代謝障礙性疾病多見。降鈣素原可良好的判斷痛風性發熱和感染性發熱，且筆者在《中華風濕病學雜志》中找到一篇多關節炎高熱伴痛風的個案報道證據［8］。 （2）評價。 證據水平Ⅴ級。 （3）應用。 根據查詢結果和患者癥狀、實驗室檢查，仍考慮發熱系痛風可能性大。為進一步明確診斷，監測了降鈣素原水平，多次血培養、血液分析檢查，完善結核特異性γ干擾素釋放試驗，關節影像學檢查，風濕檢查、自身抗體譜、免疫球蛋白、蛋白電泳檢查。結果提示患者監測降鈣素原水平持續下降至＜0.5 ng/ml，并較前下降90%以上。血培養：未發現細菌及厭氧菌、真菌；血液分析（－）；結核特異性γ干擾素釋放試驗（－），自身抗體譜（－）、風濕檢查、免疫球蛋白、蛋白電泳正常范圍。關節MRI：退行性變，關節積液。關節正斜位片：符合痛風性關節病變。最后診斷：多關節炎痛風伴高熱。

2.2 與治療相關的問題 在明確診斷的同時，大部分治療的問題可以得到很好的解決，比如在該患者的膽汁淤積性肝病方面，遵循相關指南和共識，在和患者溝通后，囑咐患者戒酒、停用可疑藥物，給予了降酶、退黃、護肝和改善膽汁淤積等對應治療，患者肝功進行性好轉，治療有效。由于明確了高熱并非感染導致，且經前期抗感染治療后，雖然白細胞、中性粒細胞、紅細胞沉降率、C反應蛋白較前上升，但降鈣素原水平（住院期間降鈣素原變化情況見圖4）持續下降至＜0.5 ng/ml，并較前下降90%以上，符合停藥指證［9］。停用抗炎藥物后患者降鈣素原未再出現反復，患者也無細菌感染表現，排除感染性疾病導致的發熱。但患者在嚴格低嘌呤飲食及應用了塞來昔布和碳酸氫鈉片后，監測患者血尿酸水平逐漸降至正常，患者發熱、關節疼痛仍無顯著減輕，且患者出現不能下床行走和雙膝關節加重情況。針對痛風性關節炎急性期的治療方法問題進行了循證醫學查詢。

圖4 患者住院期間PCT的變化曲線

痛風性關節炎急性期的治療方法：（1）查詢。以“痛風”和“指南”或“共識”或“治療”分別在國內外相關數據庫中進行檢索查詢，查詢結果：中華醫學會內分泌分會制定的高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識、中華醫學會風濕分會的原發性痛風的診斷和治療指南，并在新英格蘭醫學和柳葉刀等權威雜志分別查詢到新出版的文獻綜述和臨床實踐指導［10－14］。查詢了糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則［15］。 （2）評價。 證據水平Ⅰ級。 （3）應用。 患者病史長，累及多關節，且存在高熱情況。嚴格的低嘌呤飲食是整體治療的基礎，并給予二聯用藥：秋水仙堿、非甾體抗炎藥加小劑量激素沖擊治療。并征求內分泌科會診意見，根據患者情況，征得患者同意后，給予非甾體抗炎藥和小劑量激素沖擊治療。

2.3 循證醫學證據的應用 循證醫學是一種理念，是將最佳證據、醫師的臨床經驗以及患者的需求和價值觀三者結合起來，對患者進行最有利的臨床決策的過程，而不是指某一特定的內容。因此在給予患者提供治療方案時要充分結合三方的因素。該患者核心問題是高熱的原因是否為痛風所致。痛風伴高熱雖極為罕見，但在罕見病例報道中有類似患者，且在完善檢查排除相關引起高熱、關節痛的疾病后，再結合病史，仍考慮痛風性關節炎急性期診斷明確。不支持抗生素的使用。患者前期肝功受損嚴重，秋水仙堿治療量和中毒劑量相近，有明確的損肝和骨髓抑制作用。值得一提的是雖然我國的指南［14］中潑尼松片用量為口服 30 mg/d，3 d后直接停用，而經查詢國外一項嚴格隨機對照試驗是類似的劑量應用5 d后停用［16］。且起始內分泌科會診時建議應用地塞米松沖擊1～2 d，患者病情并未有效控制，停藥后仍出現高熱、關節酸痛。考慮該患者為極為罕見的高熱、嚴重多關節炎的痛風急性發作患者，為防止病情復發，通過與患者充分溝通后，治療方案為：藥物治療（潑尼松片10 mg口服、3次/d，應用 3 d，減至 2次/d再應用 3 d，夜間減為5 mg，再3 d后停用潑尼松。塞來昔布200 mg口服、2次/d，碳酸氫鈉片1 g口服、3次/d），同時進行健康宣教和非藥物指導（包括飲食、運動、心理、家庭干預），這也符合糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則。

2.4 后效評價 患者應用潑尼松后體溫恢復正常，關節疼痛逐漸緩解。停用激素類藥物后未再發熱。繼續服用塞來昔布、碳酸氫鈉片。關節偶有輕痛，外用雙氯芬酸凝膠可緩解。出院后患者應用塞來昔布效果一般，雙肩及雙膝關節疼痛、制動，但未出現發熱。監測肝功能：谷酰轉肽酶升至600 U/L（再次明確驗證患者膽汁淤積性肝病為非甾體藥物所致）。出院3個月后來院內分泌科進一步治療。給予保肝治療，同時行秋水仙堿0.5 mg口服、2次/d；潑尼松片10mg口服、1次/d；苯溴馬隆片（立加利仙）50 mg、頓服。患者病情恢復良好，肝功恢復正常、全身關節疼痛緩解、復查CRP降至正常、紅細胞沉降率明顯下降后出院。患者在二次入院后出現營養的負平衡：紅細胞、血紅蛋白、白蛋白均進行性下降。對患者及家人進行飲食上的充分指導及藥物干預后，患者的上述指標逐漸恢復正常。

3 討論

循證醫學是臨床流行病學與臨床醫學相結合的產物，其核心思想是任何醫療決策的確定均應基于客觀的臨床科學研究依據［17］。循證醫學不同于傳統醫學，傳統醫學是以經驗醫學為主，即根據非實驗性的臨床經驗、臨床資料和對疾病基礎知識的理解來診治患者。循證醫學并非要取代臨床技能、臨床經驗、臨床資料和醫學專業知識，只是強調任何醫療決策均應建立在最佳科學研究證據基礎上。循證醫學可以幫助醫師解決臨床問題，包括疾病的預防、早期診斷、診斷方法及提高診斷的準確性；疾病的正確合理有效的治療方案；疾病預后的判斷及改善；提高患者生存質量等方面。作為一名臨床工作者，應該全面系統地掌握全新臨床思維能力，按照循證醫學實踐的5個步驟，以患者為中心，掌握患者的真實情況，發掘臨床問題，尋找答案，并給予解決。筆者所在科在醫學病歷討論中積極進行循證醫學實踐。通過具體案例，以問題為導向，用循證醫學的思路，基于目前相關臨床指南或共識，主動尋找相關研究的最新進展，并對其進行客觀評價，整個過程涉及文獻檢索、文件綜合分析評價、提出臨床問題等方面，將最好的臨床研究依據、患者實際病情、醫師的技能和經驗、相關專科專家意見以及患者價值觀和意見充分、靈活和合理地結合起來，規避由于醫師經驗不足導致的不當診治，也規避單純依賴于診治指南的誤區。

［1］李琰，李幼平，蘭禮吉，等.循證醫學的認識論探究［J］.醫學與哲學，2014，35（7）：1－4.

［2］吳華，Misra S.IPCEA全科醫學教學病例：以循證醫學觀點看一例高尿酸血癥患者治療方案的選擇［J］.中國全科醫學，2014，17（8）：857－858.

［3］ European Association for the Study of the L.EASL Clinical practice guidelines：management of cholestatic liver diseases［J］.J Hepatol，2009，51（2）：237－267.

［4］ Levy C.Advances in cholestatic liver diseases［J］.Clin Liver Dis，2016，20（1）：13－15.

［5］曹建彪，陳永平，成軍，等.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015 年更新［J］. 中國肝臟病雜志（電子版），2015，2（1）：1－11.

［6］《中華傳染病雜志》編輯委員會.發熱待查診治專家共識［J］.中華傳染病雜志，2017，35（11）：641－655.

［7］ CUNHA BA，LORTHOLARY O，CUNHA CB.Fever of unknown origin：a clinical approach［J］.Am J Med，2015，128（10）：1138.e1－1138.e15.

［8］郝燕捷，周煒，樊勇，等.表現為多關節炎高熱伴血白細胞異常增多的罕見痛風一例［J］. 中華風濕病學雜志，2015，19（11）：770－772，封 773.

［9］ de Jong E，van Oers JA，Beishuizen A，et al.Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients：a randomised，controlled，open－label trial［J］.Lancet Infect Dis，2016，16（7）：819－827.

［10］ DALBETH N，MERRIMAN TR，Stamp LK.Gout［J］.Lancet，2016，388（10055）：2039－2052.

［11］ NEOGI T.Clinical practice.Gout［J］.N Engl J Med，2011，364：443－452.

［12］中華醫學會內分泌學分會.高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識［J］. 中華內分泌代謝雜志，2013，29（11）：913－920.

［13］中華醫學會風濕病學分會.原發性痛風診斷和治療指南［J］.中華風濕病學雜志，2011，15（6）：410－413.

［14］中華醫學會風濕病學分會.2016中國痛風診療指南［J］.中華內科雜志，2016，55（11）：892－899.

［15］糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28（2）：171－202.

［16］ JANSSENS HJ，JANSSEN M，VAN DE LISDONK EH，et al.Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis：a double－blind，randomised equivalence trial［J］.Lancet，2008，371（9627）：1854－1860.

［17］吳煒，黃向華，申鵬.運用循證醫學方法防范婦產科領域醫療糾紛的研究：12例婦產科醫療糾紛病例臨床決策分析［J］.醫學與哲學，2011，32（10）：24－27.