A型肉毒毒素治療效果的評價方法及進展

費楊虹虹 駱葉 張旭東

[摘要]肉毒毒素作為一種神經制劑，在醫療美容領域具有廣泛的應用。正確評價肉毒毒素的治療效果，對于指導肉毒毒素的用藥具有重要意義。本文就目前文獻中肉毒毒素的評價指標及特點進行綜述。肉毒毒素的評價主要圍繞其有效性和安全性展開，有效性評價包括主觀指標（如滿意度評分/患者報告量表/第三方評價量表等）及客觀指標；同時將逐一介紹這些評價方法及其優缺點，并重點提出將保留率作為評價肉毒素治療的有效性指標及其目前研究狀況、特點和進展。

[關鍵詞]A型肉毒毒素；有效性；安全性；保留率

[中圖分類號]R392.33 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）04-0141-03

A Review of Current Parametersand Retention Rate in Assessing Therapeutic Effect of Botulinum Toxin-Afor Aesthetic Procedures

FEIYANG Hong-hong1，LUO Ye2，ZHANG Xu-dong1

（1.Department of Aesthetic and Plastic Surgery， PLA 117 Hospital， Hangzhou 310000， Zhejiang，China； 2. Public Affairs-Chinese Botulinum Neurotoxin Research Institute， Hangzhou 310000， Zhejiang，China）

Abstract： Botulinum toxin-A is one type of neurotoxin， and has been widely used in medical aesthetics. Therefore it is important to accurately assess the clinical effect of botulinum toxin-A. Here we reviewed current parameters assessing the effect of Botulinum toxin-A in literature： efficacy and safety The efficacy of BTX-A injection is measured in manyways， including subjective questionnaires （e.g. patients personalsatisfaction scale/Patient-reported outcomes/subjective scales）and objective parameters. Here we will discuss in details the pros and cons of these assessment systems. Further we will introduce the use of retention rate as an objective parameter in assessingthe therapeutic effect of Botulinum toxin-A， with focus on its current use， featuresand development.

Key words： botulinum toxin-a； effecacy； safety； retention rate

肉毒毒素是一種肉毒桿菌分泌的毒性蛋白質，它能作用于人體膽堿能系統，抑制其靶器官發揮功能[1]。因其作用特點，目前肉毒毒素被廣泛應用于臨床治療和醫療美容領域。資料顯示，2016年全球肉毒毒素市場規模達到3.6億美元，預計將以年復合增長率9%的速度逐年增長，具有巨大的商業價值。因此，正確評價肉毒毒素的治療效果，對于指導肉毒毒素的臨床應用具有十分重要的意義。本文就肉毒毒素的評價方法、特點做一總結，并提出保留率作為肉毒毒素療效評價的一項有利工具。

1 藥物評價方法與肉毒毒素評價特點

1.1 通用藥物治療評價方法：對藥物進行評價有許多指標，通用的指標包括藥代動力學的指標和藥效動力學的指標。在藥代動力學方面，臨床通常使用生物利用度（F）、分布容量（Vd）、半衰期（t1/2）及清除率（CL）等四個指標分別代表藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程；在藥效動力學方面，使用藥物受體結合率、藥物有效性、藥物作用強度、藥物毒性等指標代表藥物對人體的作用情況。

1.2 肉毒毒素的特性與評價特點：肉毒毒素是一種神經毒性制劑，它通過阻斷神經末梢乙酰膽堿的釋放，導致運動神經與自主神經的對稱下行弛緩性癱瘓，麻痹膽堿能支配區肌肉和骨骼肌。目前，在我國上市的肉毒毒素制劑有兩種，分別為美國艾爾建公司生產和銷售的注射用A型肉毒毒素保妥適（Botox）與蘭州生物制品研究所有限責任公司生產的注射用A型肉毒毒素-衡力。

藥代動力學評價：對比兩種藥物的說明可知，肉毒毒素在推薦劑量范圍內，經肌肉或皮內注射后不會在外周血液中存在可測量的水平，且不會對全身形成明顯的遠期臨床效應。因此，藥代動力學的相關指標不適用于評價肉毒毒素；藥效動力學評價：對肉毒毒素相關研究文獻進行搜尋，筆者發現目前評價肉毒毒素治療主要圍繞著藥效動力學的相關指標，其中主要指標有兩個：藥物有效性和安全性。藥物有效性即治療的效果，而安全性則圍繞著藥物副作用，不同文獻對于肉毒毒素藥物有效性的評價采用不同的方法。以下，筆者簡要總結了目前有效性相關的評價體系及各體系的優缺點。

2 肉毒毒素有效性評價方法

目前，關于肉毒毒素的治療與美容作用的相關研究層出不窮，有趣的是，在評價肉毒毒素的治療效果時，卻似乎找不到一個統一的標準。美國食品與藥品監督管理局（FDA）在2014年發布了肉毒毒素藥物生產與臨床試驗指南，它指出：評價肉毒毒素制劑是否有效，應在對應肌肉處于最大收縮狀態時測量肉毒毒素的肌肉麻痹性。同時藥物治療成功應被定義為：同時滿足專家和患者兩個方面的評價，才可反映藥物治療的臨床顯著性[2]。Glogau等[3]指出這樣的評價方法過于嚴格，容易導致過量治療和肌肉僵硬。由于觀念的演變和治療經驗的逐漸累積，和傳統的觀念不同，現在人們更為推崇“自然的臉”，即適度的減齡與改善，而不是“僵硬的臉”。這樣微妙的定義很難被客觀指標簡單描述，因此，若干文獻使用治療“滿意度”評價肉毒毒素治療效果的有效性。

2.1 滿意度評價：滿意度是評價肉毒毒素治療有效性的一項指標，目前被較為廣泛地應用。Ching等[4]認為，患者的滿意和好的自我評價是美容操作最重要的評價指標，患者是否滿意意味著他是否可能繼續治療及是否可能將該治療推薦給他人。文獻中有關滿意度評價的體系頗多。一些調查要求患者對于治療滿意程度進行簡單的評分，將不滿意到滿意的區間分為3分、4分、5分、7分、10分不等[5]。然而，即使都是5分制評分，不同研究對5分的定義也不同。舉例來說：Ellis等[6]的研究中采用5分制的滿意度量表，定義為1分無變化，5分非常滿意。而Grimes等[7]的研究中，1分為非常不滿，5分非常滿意。

滿意度評分的優點在于調查便捷且易于統計，也在一定程度上反映了治療的有效性。同時它的缺點也很明顯：首先，目前沒有統一的分制和定義，高度異質性使得不同研究之間難以橫向比較；再者，滿意度評分為一項主觀評分，它受到患者自我認知、治療部位、治療結果、治療過程及醫師技術等方面的影響，難以作為治療的唯一評價。

另有一些文獻使用了患者報告調查表，如面部皺紋結果調查（FLO）[8]、年齡自我認知調查（SPA）[9]等。FLO量表要求患者根據自身皺紋的嚴重程度對面部不同部位分別進行評分，每個部位皆采用11分制（0分沒有皺紋，10分非常顯著）；SPA調查則為單項問題，要求患者回答自身形象和實際年齡有無差異（年輕于實際年齡，符合實際年齡，老于實際年齡）。這些調查表從不同方面了解患者對于治療效果的認識，包括青春程度、吸引力程度、自信度等正面心理影響，能側面反映患者的滿意度。其優點是統一，能在不同研究之間橫向比較，其缺點與滿意度評分相似，結果根據醫生對患者宣教的不同，受到患者對于量表的認知程度等影響。Fagien等[5]指出，患者的滿意評分會隨著調查時間波動，這可能與患者對于操作的熟悉程度、成本及副作用或患者的期望等有關。因此，滿意度是一個綜合卻模糊的指標，它受到多種因素影響且缺乏行業標準。

2.2 其他評價指標：另有一些量表被用于評價美容治療的有效性：包括皺紋嚴重程度評分（WSRS）、全球美容改善評分（GAIS）、中面部容積評分（MMVS）等。WSRS是一個基于結果的5分制評分體系，它與治療前后無關，評價者單純基于患者現有狀況給出評分，它一開始被用于評價鼻唇溝的嚴重程度，后被用于評價面部皺紋[10]。GAIS是一個基于治療的評分，同樣為5分制，用于評價治療前后的改善效果[11]。這些評分可以由患者自身給出，但通常由客觀的第三方給出。相對前面所述的評價體系，第三方的評價更加客觀地展示治療效果，同時它也要求評價者對于評分本身熟練掌握，擁有相對適中的寬嚴程度和較好的自身一致性。因此，受到評價者判斷的主觀影響。Hersant等[12]曾總結了一些美容治療的客觀評價方法，包括使用組織學切片檢查、皮膚彈性測試、皮膚機械功能測試、皮膚鏡檢查等。這些方法的優點在于數據客觀可靠，缺點是組織學檢查的有創性大大限制了它的使用范圍，其他檢查需要醫療機構配備相應的儀器，且對于肉毒毒素治療評價尚缺乏測量指標，因此，是否適用于評價肉毒毒素的治療效果仍未可知。

3 保留率評價

保留率的概念來源于市場分析，它指顧客對于產品的忠誠度，后被逐漸擴展至各個領域。它與滿意度既有聯系又有區別：首先滿意是保留的基礎，兩者有直接相關性；滿意且忠誠的用戶才是穩定的用戶；另一方面，滿意度側重用戶過去的經歷和想法，僅反映過去的行為；忠誠度卻可以預測未來的消費行為趨勢。在經濟學上，維持老客戶比發展新客戶的成本低得多，因此，研究保留率具有非常重要的意義。在醫療領域，保留率定義為患者初次接受某一治療后，再次接受該治療的比例。與滿意度評價相似，它是一項評價治療有效性的綜合指標。不同的是，它作為一項客觀指標，直接反映了患者對于治療的認可程度，不受滿意度的波動性影響，且可預測未來的客戶趨勢。基于以上的討論已知滿意度作為有效性評價的主觀性和局限性。因此，筆者提出，可以將保留率作為評價肉毒毒素治療有效性的另一項指標。

3.1 使用保留率評價的價值與意義：目前，保留率已作為一項評價指標用于神經科學、風濕免疫學等領域的藥物評價。Lhatoo等[13]研究了托吡酯治療慢性癲癇的保留率，認為保留率能夠同時反映藥物的有效性與安全性，是一項良好的綜合指標。Favalli等[14]也研究了免疫抑制劑治療炎癥性關節炎的保留率等。

3.2 對肉毒毒素進行保留率評價：根據中國整形美容協會（ISAPS）在其網站發布的 2016全球醫美大數據，美國在全球醫療美容市場占有率為17.9%，排名第一；巴西為醫療美容市場第二大國家，占有率為10%；在美容項目中，非手術類項目占比大于60%，在這些項目中，肉毒毒素和填充劑注射占比最高，是目前的行業熱點。與慢性疾病的治療相似，肉毒毒素的治療也是一項長期的過程。因此，使用保留率研究肉毒毒素治療效果同樣可以評價其有效性和安全性。此外，由于美容治療的特殊性，保留率評價更有治療之外的商業價值。

3.3 肉毒毒素美容的保留率研究：北美作為肉毒毒素美容消費最大的市場，已有數據顯示了肉毒毒素美容治療的保留率。Allergen公司報道顯示在2003年全美保妥適使用保留率為44%[15]，Braun等[16]聯合加拿大頂尖的54家醫療機構共1 659份患者數據，回顧顯示加拿大地區2004年肉毒毒素美容治療保留率為57%。White等[15]搜集了其所在醫療機構2002-2004年的肉毒毒素治療數據，得出其2002-2003年的保留率為55%。他認為，客戶流失的主要原因為效果未達到期望（22%）、成本（20%）、持續時間短（20%）和忘記繼續注射（14%）。因此，在增加了2周回訪的干預后，其2003-2004年的顧客保留率增加至67%。然而，該研究未對數據展開具體探討。Braun[16]的調查顯示，客戶在同一機構治療3次后，其流失率將大大降低。因此，他認為前兩次治療是保留客戶，增加保留率的關鍵。此外，Braun還指出，比起單個部位治療，全臉治療（多余5個部位）可以增加客戶的保留率。然而，該文并沒有就其相關性做出具體檢驗，且未明確指出其多次保留率的計算方法。Sepehr等[17]研究了其所在醫療機構（加拿大）2006年及2008年60例患者的肉毒毒素治療數據，指出其2006年的保留率為70%，2008年為76%。她使用注射位點與劑量反映顧客治療滿意度，指出傳統注射位點（眉間紋、魚尾紋）仍為主流，抬眉（上外側眼輪匝肌）和提口角（降口角肌）注射有增加趨勢，高保留率應與注射部位的滿意度相關。然而，由于該研究樣本太小，未能得出有顯著性的數據。

3.4 我國關于保留率的相關研究：目前，我國的保留率治療相關研究主要集中于神經科學領域，楊豐等[18]研究了不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者1年保留率。在肉毒毒素的美容和治療領域，尚無保留率相關的研究和數據。筆者認為，研究肉毒毒素在我國的保留率，可以正面反映我國肉毒毒素治療的現有情況，對醫療機構使用肉毒毒素的注射部位、用量、頻次、收費等作出指導，并可預估影響我國求美者忠誠度的相關因素，具有良好的價值。

綜上，肉毒毒素作為一種局部治療的藥物，不適用于藥代動力學相關評價指標。傳統評價主要集中于肉毒毒素的有效性，并采用了諸如滿意度評分等一系列量表。然而，由于量表的主觀性和模糊性，目前沒有關于有效性評價的統一標準。保留率是一項綜合客觀的指標，可以同時反映藥物的有效性和安全性。此外，探討保留率及其相關因素，可預測客戶未來的消費行為，具有良好的研究價值。因此，可以將保留率作為評價肉毒毒素治療與美容效果的一項獨立指標。

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