經前期綜合征肝氣逆證病證結合臨床療效評價標準研究?

高冬梅，高明周,2，安 禮，王海軍，王杰瓊，張惠云，喬明琦△

(1. 山東中醫藥大學中醫基礎理論研究所,濟南 250355； 2. 山東中醫藥大學中醫學院,濟南 250355； 3. 濟南市中心醫院情志病證臨床研究中心，濟南 250013)

經前期綜合征(premenstrual syndrome,PMS)是指在經前反復出現，引起患者精神情緒、軀體和行為改變并嚴重影響育齡婦女日常學習、工作與生活的證候[1]，其嚴重癥狀類型經前煩躁障礙(premenstrual dysphoric disorder, PMDD)[2-3]，臨床證候呈規律性分布，肝氣逆證占PMS的58.9%，是其最主要的證候亞型，診斷及療效評價以患者自評量表為主要工具[4]。目前對該病的發病機制已有深入研究但尚未揭示[5]。臨床多選用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑SSRIs治療，可針對性地改善PMS患者經前部分癥狀[6]，療效均是根據臨床癥狀的改善程度進行評價，卻未見從醫生評價和患者自評角度對該病患者作出療效評價報道，亦未見到從臨床癥狀和微觀結合角度對其進行療效的評價研究[7-9]。因此，創新性地從醫患角度制定標準用于PMS肝氣逆證患者的療效評價迫在眉睫。本研究擬采用DRSP、醫生評價、患者自評與血清P、E2、PRL、5-HT、NE含量相結合方法，嘗試建立反映PMS肝氣逆證療效功能性指標，為其療效評價提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者 納入456例PMS肝氣逆證患者；病例隨機分配至經前平組與安慰劑組，雙盲給藥3個月經周期。患者在年齡、月經周期、經前期及癥狀綜合評分方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2 用藥 選用經前平顆粒(規格4 g/每袋)，每日3次，每次1袋(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司，國藥準字Z20000127)。

1.2 診斷和排除標準

1.2.1 PMS診斷標準 PMS診斷標準參照美國婦產科學協會(ACOG)1996年推薦的PMS國際診斷和患者癥狀嚴重程度評價量表DRSP，考察國內PMS患者的適用性并修訂DRSP量表[10-11]。

1)患者自述月經前5 d期間具有下列癥狀之一，且已存在至少3個月經周期：情緒低落或抑郁消沉；憤怒發火情緒失控；易激惹；焦慮； 思維不清晰；乳房脹痛或觸痛；腹脹；頭痛；手足腫脹。2)患者工作、學習、日常社會活動和人際關系及其他方面的應對能力下降；3)月經開始后的4 d內癥狀逐漸減輕或消失，本次月經周期未再發作；4)上述癥狀在該月經周期后的2個月經周期內會重復出現；5)癥狀表現在無服藥、酗酒及激素攝入等情況下。具備5項以上癥狀且經后自動消失者診斷為經前期綜合征。

1.2.2 PMS肝氣逆證診斷標準[12]主癥：(1)經前煩躁易怒，甚則無原因發火且難以自控；(2)乳房脹痛；(3)小腹脹或痛。次癥：(1)失眠多夢；(2)頭痛；(3)胃脘脹痛或噯氣吞酸；(4)月經提前；(5)性欲減低或厭惡房事；(6)注意力不集中；(7)工作、理家能力下降；(8)疲乏；(9)食欲亢進；(10)飲食偏嗜；(11)腰痛；(12)與人爭吵后易哭泣。具備主癥(1)且具備其他2項主癥中任一項或全部，具備次癥中至少2項，結合舌象脈象可作出診斷。

1.2.3 排除標準 符合納入標準但正接受其他介入治療者；有明顯兼夾與合并癥者，以及乳腺增生與痛經為主癥者，并發痛經經檢查證實由盆腔炎、子宮內膜異位癥、子宮腫瘤所致；年齡介于18歲以下或46歲以上，并處于妊娠或哺乳期的婦女；同時患有造血系統和心血管等嚴重原發性疾病、精神病患者；服用避孕藥、維生素類及其他治療經前期綜合征藥物者；過敏體質者。

1.3 臨床癥狀評價方法

采用醫生和患者分別填寫《PMS肝氣逆證癥狀嚴重程度醫生評價表》《DRSP》《PMS肝氣逆證癥狀嚴重程度患者自評表》相結合方法評價PMS肝氣逆證患者臨床癥狀，受試者連續填寫3個月經周期。

1.4 標本采集方法

2次血液樣本采集并對血清性激素與單胺類物質進行檢測，時間為患者第3個月經周期排卵前1～2 d及排卵后7～8 d。

1.5 標本檢測方法

性激素測定：血液標本3000 r/min，離心20 min，分離血清后每份血清設平行管2個進行測定。取兩管均數為測定值，操作按說明書進行。使用I125 標記的血清E2、P放射免疫試劑盒(濰坊三維生物工程集團有限公司)和GMJ型全自動放射免疫r計數器(江蘇省醫療電子研究所)。

單胺類物質測定方法：Agilent 1100高效液相色譜儀(二元泵，自動進樣器，柱溫箱，ECD檢測器)，LGR16-W高速冷凍離心機(北京醫用離心機廠)。

1.6 統計學方法

采用PEMS 3.1統計軟件進行統計分析，經前平組與安慰劑組治療前后比較采用K相關樣本秩和檢驗，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗，微觀指標比較采用t檢驗和單因素方差分析。

2 結果

2.1 癥狀療效評價

2.1.1 應用DRSP療效評價結果 表1顯示，治療前2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；治療后經前平組較安慰劑組療效比較差異有統計學意義(P<0.01)，說明經前平組療效明顯優于安慰劑組，提示經前平顆粒有效改善PMS肝氣逆證臨床癥狀。

表1 DRSP經前期總分在經前平組與安慰劑組中治療前、中、后同期比較結果

注：與治療后安慰劑組比較：**P<0.01(由于該課題涉及7家中心，收集量表情況不一，例數均不相同)

2.1.2 應用“PMS肝氣逆證癥狀嚴重程度醫生評價表”評價結果 以經前期得分作為觀察對象，與“醫生評價表”中各條目及總分比較，結果顯示治療前、中、后差異有統計學意義(P<0.05)，表明“經前平顆粒”對PMS肝氣逆證的各個癥狀均有顯著療效。該表應用于2組各癥狀及總分經前期分值治療前顯示，各條目及組間之間比較治療前差異無統計學意義(P>0.05)，提示相關癥狀治療前的嚴重程度基本一致，療效具有可比性。而失眠多夢、煩躁易怒、小腹脹痛、乳房脹痛、注意力不集中以及總分在2組治療中比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示該類癥狀得到明顯緩解。相對于安慰劑組，藥物對該類指標的療效在2個月經周期較顯著(P<0.01)，而2組頭痛、胃脘脹痛、肢體浮腫、疲乏療效比較差異無統計學意義。治療后上述癥狀及總和2組比較差異有統計學意義(P<0.01)，說明經前平組的療效明顯優于安慰劑組。

2.1.3 “PMS肝氣逆證癥狀嚴重程度者自評表”療效評價結果 以經前期分值為觀察對象，“患者自評表”中各條目及總分在治療前、中、后比較差異有統計學意義(P<0.01)，提示應用“經前平顆粒”對PMS肝氣逆證的各個癥狀均有明顯療效。該量表對于區分該病的嚴重等級、效用明顯且反應度良好[13]。該表應用于2組各癥狀及總分經前期分值治療前比較顯示，治療前各條目2組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示以上癥狀在治療前的嚴重程度基本一致，具有可比性。而2組煩躁易怒、小腹脹痛、胃脘脹痛、疲乏、工作理家能力以及總分在治療中比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示該類癥狀通過1個月經周期治療得到明顯緩解。治療后上述癥狀及總分2組比較差異有統計學意義，說明該類癥狀在治療中期和后期療效明顯優于安慰劑組。從其癥狀治療前后均數變化趨勢可看出，通過2組治療基本上所有癥狀都得到緩解，而經前平組對整個病證的療效要明顯優于安慰劑組。

2.1.4 基于DRSP、“醫生評價表”“患者自評表”建立的療效評價標準 (1)依據DRSP建立PMS肝氣逆證療效評價標準：表2顯示，依據DRSP量表對PMS肝氣逆證患者每日癥狀評測結果，通過經前平顆粒治療前、中、后比較，治療后癥狀改善顯著(P<0.01)，此結果為DRSP用于該病證療效評價提供依據。治療后經前期、卵泡期變化小于50分為無效；經前期總分50～100分提示有效；治療后100～150分提示顯效；82分以內提示痊愈。

表2 經前平組經前期DRSP總分秩和檢驗結果分)

注：與治療前、治療中比較：**P<0.01

(2)依據“醫生評價表”建立療效評價標準:以上結果用于療效評價，經前期總分標準：治療后小于4分提示無效；4～8分為有效；8～12分提示顯效；9分以內提示痊愈。

表3 “醫生評價表”各條目及總分的經前期分值均值治療前、中、后比較分)

注：與治療后安慰劑組比較：**P<0.01

表4 “醫生評價表”各條目及總分的經前期分值均值治療前、中、后比較[例(%)]

(3)標準制定依據：PMS肝氣逆證病情治療前為中等程度，治療后基本治愈，根據數據變化離散度結合臨床實際確定標準。

(4)依據“患者自評表”建立評價標準:以上結果用于經前期分值療效評價標準：治療后經前期總分均分變化小于5分提示無效；5～10分為有效；10～15分之間提示顯效；治療后經前期在5分以內提示痊愈。

表5 “患者自評表”總分的經前期分值5 d均分治療前、中、后比較分)

注：與治療后安慰劑組比較:*P<0.05

表6 “患者自評表”總分的經前期分值5 d均分治療前、中、后比較[例(%)]

2.2 微觀指標療效評價結果

2.2.1 經前平組治療前后，血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指標比較 表7顯示，與治療前比較，E2在排卵期和黃體期均顯著升高(P<0.01)，P黃體期顯著升高(P<0.01)，說明經前平顆粒對上述指標有明顯改善作用，提示這些指標可反映其治療效果。

表7 經前平組治療前后血清E2、P在月經周期不同時期變化比較分)

注:與治療前比較：**P<0.01

表8顯示,與治療前比較，血清PRL、5-HT、NE治療后均顯著降低(P<0.01)，說明經前平顆粒對上述指標有調整作用，可作為療效觀測指標。

表8 經前平組治療前后PRL、5-HT、NE變化比較

注：與治療前比較：**P<0.01(微觀指標療效評價結果中，由于血清標本在運輸過程中出現部分樣本微觀指標含量降解情況，檢測中將其廢棄，故而出現例數不對應情況)

2.2.2 安慰劑組治療前、后血清NE、PRL、 5-HT、E2、 P、E、指標比較 與治療前比較，患者的E2、P值在排卵期、黃體期安慰劑治療后并未得到改善，患者血清中PRL、5-HT、 NE含量亦無變化，說明安慰劑未能調節上述指標。

3 討論

本研究一方面從宏觀角度建立PMS肝氣逆證療效評價指標。通過DRSP對PMS肝氣逆證患者藥物干預測量評價的應用，為國內PMS肝氣逆證診斷和療效評價提供了客觀的測量工具[14]。同時，應用上述3個量表對經前平顆粒、安慰劑療效評測發現，二者均有效但前者療效優于后者，說明上表可用來進行療效評價，并總結反映中醫藥臨床療效特點的功能性檢測指標，亦可為該病證結合療效評價標準研究方案提供依據。另一方面，從微觀角度建立PMS肝氣逆證療效評價實驗室參考指標。美國學者研究發現，雌激素水平降低與該綜合征有關[15-16]。我們研究中已發現，PMS肝氣逆證患者血清E2、P、PRL、5-HT、NE含量有明顯改變[3]。本研究發現，患者在經前平顆粒治療后E2、P排卵期和黃體期水平均有顯著升高，PRL、5-HT、 NE均有顯著降低，提示以上指標能靈敏地反映療效，可作為PMS肝氣逆證療效評價參考指標。而上述指標對于安慰劑回應則不敏感，進一步說明經前平顆粒的調整作用以及對療效反映的敏感性。我們前期研究已顯示，PMS肝氣逆證患者存在E2、P黃體期分泌峰闕如或低平，PRL、5-HT、NA含量升高[15,18]。本實驗部分證實，上述指標可成為該病證療效評價的參考指標。

目前，國內外缺乏相關亞型明確的診斷及療效評價標準，而我團隊國內PMS/PMDD辨證診斷和療效評價大樣本、多中心研究已有論述[17-18]。本研究在PMS流行病學調查基礎上自行研制和引進量表，為該病證診斷和療效評價提供客觀量化工具。通過兩表在經前平顆粒和安慰劑治療前后療效評價中的作用，已篩選出對該病證療效反應靈敏的血清P、E2等指標進而確定療效評價指標，為初步建立該病證療效評價標準及中西醫婦科臨床診療提供參照，為建立PMS肝氣逆證療效評價的行業標準提供依據。

3.1 依據患者臨床表現建立量化診斷和療效評價標準

臨床表現方面，應用DRSP、“醫生評價表”“患者自評表”量表進行評價。

3.1.1 依據DRSP經前5 d總分建立PMS肝氣逆證療效評價標準閾值 治療后經前期總分變化小于50分為無效；治療前后經前期總分變化介于50～100分之間為有效；治療前后分值變化在100～150分之間提示顯效；治療后分值在82分以內提示痊愈。

3.1.2 依據《醫生評價表》經前期分值建立PMS肝氣逆證療效評價標準閾值 治療后經前期總分變化小于4分提示無效；經前期總分變化介于4～8分之間為有效；經前期總分變化介于8～12分之間為顯效；治療后經前期分值在9分以內為痊愈。

3.1.3 依據“患者自評表”經前5 d均分建立PMS肝氣逆證療效評價標準閾值 治療后經前期均分變化小于5分提示無效；治療后經前期均分變化介于5～10分為有效；治療后經前期均分變化介于10～15分之間提示顯效；治療后經前期均分在5分以內提示痊愈。

3.2 依據微觀指標建立療效評價標準閾值E2

排卵期(126.31±67.44)、黃體期(146.70±82.44)；P：排卵期(4.46±4.17)、黃體期(6.91±3.66)；PRL(20.24±4.39)；5-HT(32.57±32.13)；NE(126.30±99.06)。如果上述檢測指標數據在以上范圍內，則符合PMS肝氣逆證微觀指標診斷。

雖然PMS肝氣逆證療效評價各自從宏觀和微觀不同角度說明問題，但由于該病證發病機制尚未明確，因此療效評價以臨床表現為主要依據，即3個量表的測量結果、微觀指標僅作為參考依據，根據該結論將為建立PMS肝氣逆證療效評價標準提供依據。

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