住院期間他汀類藥物治療對伴有慢性腎臟病的急性缺血性卒中患者短期卒中復發的影響

呂微，姜勇，張心邈，荊京，孟霞，周脈耕

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和缺血性卒中是患者全因死亡率和心血管事件發生率較高的常見疾病，兩種疾病經常一起發生并相互影響。伴有CKD的急性缺血性卒中患者發生不良事件的風險較高[1-4]，他汀類藥物是一種3-羥基-3-甲基戊二醇輔酶還原酶抑制劑，被推薦用于缺血性腦血管疾病的一級、二級預防[5-6]。研究表明，住院期間使用他汀類藥物可改善缺血性卒中患者的預后[7-8]。

近年來，很多研究開始關注他汀類藥物在CKD患者中的使用效果[9-13]。前期在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）領域的研究表明，他汀類藥物在減少CKD患者的心血管事件方面是有效的[10，14-15]。雖積極降低膽固醇水平預防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）試驗顯示，他汀類藥物能改善腎功能，預防缺血性卒中或短暫性腦缺血發作患者腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降[16]，但是他汀類藥物對伴有CKD的缺血性卒中患者卒中復發的二級預防研究較少。卒中指南也未提及他汀類藥物治療不同腎臟功能急性缺血性卒中患者的明確建議[5]。因此，我們通過中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究，探討伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類藥物與短期卒中復發的關系。

1 對象與方法

1.1 研究設計與樣本量 本研究數據來源于CNSR研究中無他汀類藥物治療史的缺血性卒中患者，關于CNSR研究的設計及科學性等詳細資料已經發表[17]。CNSR是一項全國多中心、前瞻性登記研究，研究周期為2007年9月-2008年8月，覆蓋全國27個省、4個直轄市的132家醫院，共連續入組22 216例卒中和短暫性腦缺血發作患者，依據世界衛生組織診斷標準[18]，通過腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診急性缺血性卒中患者，該研究通過了北京天壇醫院及所有參研醫院的倫理委員會批準，患者或其法定代理人均簽署了知情同意書。

本研究選取首次發病的缺血性卒中患者，排除既往使用他汀類藥物及缺失基線血清肌酐測定和3個月隨訪的患者，住院期間規律服用他汀類藥物患者，無論藥物類型或劑量，均分配至使用他汀藥物組，其他患者分配至未使用他汀藥物組[19]。

1.2 數據收集 經過專業培訓的醫師通過面對面訪視收集患者的人口學資料、心血管危險因素（吸煙、酗酒、糖尿病、高血壓、血脂異常、心房顫動）、入院時血脂情況、卒中嚴重程度、卒中分型以及住院期間的治療等信息[20]。使用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）在患者入院時進行神經功能檢查，評價患者神經功能嚴重程度。依據前期研究報道[21-22]，將缺血性卒中分為大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、心源性栓塞型與其他。采集患者晨起空腹靜脈血液標本并送實驗室進行分析，血脂異常包括高總膽固醇水平（total cholesterol，TC）≥5.18 mmol/L，高甘油三酯水平（triglyceride，TG）≥1.7 mmol/L，低高密度脂蛋白膽固醇水平（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）男性＜1.03 mmol/L或女性＜1.30 mmol/L，高低密度脂蛋白膽固醇水平（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）≥2.59 mmol/L。所有患者均完成3個月中心化電話隨訪，由經過專業培訓的隨訪人員依據標準化操作流程進行，隨訪內容包括患者卒中復發等結局情況。

1.3 腎臟功能定義 采用Jaffe方法對血清肌酐水平進行測定，eGFR采用慢性腎臟病流行病學合作研究公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）計算，中國人群調整系數為1.1[23]。本研究的eGFR計算方法與既往研究保持一致[24-26]，eGFRCKD-EPI（CN）=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（如為女性）×1.1。SCr為血清肌酐，女性：k=0.7，α=-0.329；男性：k=0.9，α=-0.411；min代表SCr/k的最小值或1，max代表SCr/k的最大值或1；CN指適用于中國的計算方程，即China。根據美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量（National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-KDOQI）指南[24，27-28]，將患者分為三組：正常腎功能組[eGFR≥90 ml/（min·1.73 m2）]、輕度CKD組[60 ml/（min·1.73 m2）≤eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）]和中度CKD組[eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]。

1.4 統計分析 采用SAS 9.4軟件對數據進行分析。滿足正態性分布的計量資料采用（）表示，兩組間的比較采用t檢驗進行分析，三組間的比較采用方差分析，不滿足正態性分布的計量資料采用中位數（四分位距）表示，采用秩和檢驗進行分析。計數資料采用頻數（構成比）表示，采用χ2檢驗進行分析；采用多因素Logistic回歸分析不同腎功能組患者住院期間他汀類藥物治療與3個月卒中復發的關系，以未使用他汀藥物組為參考，計算95%可信區間（confidence interval，CI）和比值比（odds ratios，OR）。Model 1校正年齡和性別；Model 2校正年齡、性別、人口學信息、心血管危險因素、血脂、入院NIHSS評分和卒中分型；Model 3校正年齡、性別、人口學信息、心血管危險因素、血脂、入院NIHSS評分、卒中分型和住院期間治療。P＜0.05表示差異有統計學意義。

表1 本研究納入和排除患者的基線特征比較

2 結果

2.1 基線特征 CNSR研究共納入首發缺血性卒中，且無他汀藥物服藥史的患者8029例，排除缺失基線血清肌酐測定和3個月隨訪的患者2078例，本研究共納入合格病例5951例。平均年齡為（64.4±12.8）歲，女性占38.3%。分析結果顯示，納入和排除患者心血管疾病和入院NIHSS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其他基線信息的差異均無統計學意義（表1）。

納入本研究的5951例患者中，腎功能正常患者為3125例（52.5%），輕度CKD患者為2177例（36.6%），中度CKD患者為649例（10.9%）。分析結果顯示，三組患者年齡、性別、吸煙、酗酒、疾病史（糖尿病、高血壓、心血管疾病和心房顫動）、HDL-C、入院時NIHSS評分、低分子肝素治療急性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型、住院期間服用藥物（抗血小板藥、降糖藥、降壓藥和他汀藥物）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

與正常腎功能組和輕度CKD組比較，中度CKD組患者平均年齡更高，女性、吸煙者、有心血管危險因素（糖尿病、高血壓、心血管疾病和心房顫動）者、住院期間服用降糖和降壓藥物患者所占比例更高，HDL-C平均水平、入院NIHSS評分更高，酗酒者、服用抗血小板藥物患者所占比例更低（表2）。

在5951例患者中，2595例（43.6%）患者卒中后住院期間使用他汀類藥物，在腎功能正常的患者中，有45.7%的患者在院期間使用他汀，輕度CKD患者42.0%，中度CKD患者39.0%。使用與未使用他汀藥物患者的基線資料比較見表3。

表2 中度CKD組、輕度CKD組和正常腎功能組基線資料比較

2.2 3個月卒中復發 本研究5951例患者中，3個月卒中復發的患者共622例（10.9%）。表4顯示了三組患者住院期間服用他汀類藥物與3個月卒中復發的關系。校正年齡和性別后（Model 1），三組住院期間使用他汀類藥物與降低患者3個月卒中復發差異均有統計學意義。進一步校正人口學信息、心血管危險因素、血脂、入院NIHSS評分、卒中分型（Model 2）和住院期間治療（Model 3），顯示住院期間服用他汀類藥物可降低輕度CKD（OR0.69，95%CI0.50～0.95，P=0.02）和中度CKD（OR0.48，95%CI0.28～0.83，P=0.009）患者3個月卒中復發風險。然而對于正常腎功患者，使用他汀類藥物治療與降低其卒中復發風險沒有統計學差異（OR0.80，95%CI0.60～1.06，P=0.12）。

表3 住院期間使用與未使用他汀類藥物患者的基線資料比較

表4 正常腎功能組、輕度CKD組和中度CKD組住院期間使用和未使用他汀類藥物患者的3個月卒中復發分析

3 討論

本研究發現，在中國人群中住院期間使用他汀類藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者3個月卒中復發風險。前期研究表明，住院期間使用他汀類藥物可以改善急性缺血性卒中患者的短期預后[7-8，19，29-36]。本研究首先觀察了伴有CKD的急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類藥物和短期卒中復發之間的關系。此前心血管疾病領域的研究表明，他汀類藥物治療可有效降低伴有CKD的ACS或CHD患者主要不良心血管事件的發生率[9-11，14-15，37-38]。Marcello Tonelli等[10]研究發現，中度CKD患者使用他汀類藥物治療后心血管事件減少23%。Marcello Tonelli等[14]試驗顯示，他汀類藥物治療可降低伴有輕度CKD心肌梗死患者28%的心血管事件發生率。James Shepherd等[15]研究顯示，伴有中度CKD的CHD患者，大劑量阿托伐他汀藥物治療可減少32%心血管事件的發生。對于急性缺血性卒中，雖然SPARCL試驗表明，使用他汀類藥物可防止卒中患者的eGFR下降[16]，但住院期間使用他汀藥物有益于降低伴有CKD急性缺血性卒中患者的短期卒中復發的研究還未被證實。本研究顯示，住院期間使用他汀藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者的3個月卒中復發風險，這與心血管疾病患者中研究結果一致。因此，筆者建議輕度或中度CKD急性缺血性卒中患者住院期間使用他汀類藥物。

他汀藥物能降低腎功能不全缺血性卒中患者的卒中復發風險，可能原因如下：首先，meta分析顯示[13，39]，降低LDL-C和他汀類藥物治療可以有效降低輕度和中度CKD患者的血管風險，延緩CKD的進展。其次，他汀類藥物的多效性（降低自由基水平，增加內皮一氧化氮合酶水平，抑制興奮性氨基酸的活性和炎癥介質的產生）[40-42]，能減少CKD和腦血管疾病的常見危險因素（如氧化應激和炎癥）[43]。在輕度和中度CKD缺血性卒中患者中觀察到他汀類藥物治療可降低卒中復發風險，而在正常腎功能患者中未觀察到此效果，表明住院期間他汀類藥物治療對腎功能不全急性缺血性腦卒中患者有更大的益處。

本研究也存在不足之處：①本研究人群排除缺乏基線血清肌酐或缺乏3個月隨訪的患者，故可能存在選擇偏倚。②他汀類藥物的類型、劑量等詳細信息CNSR研究中未做記錄，因此進一步的具體分析無法進行。③本研究eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者較少（78例），對于此部分腎功能不全患者進行分析時需要特別注意。因此，將來需要進行前瞻性、精心設計的研究進一步證實我們的結論。

綜上所述，在中國人群中，住院期間使用他汀類藥物可降低輕度和中度CKD缺血性卒中患者的3個月卒中復發風險，不能降低正常腎功能缺血性卒中患者的3個月復發風險，但此結論需在更大樣本人群中加以驗證。

[1]LEE M，SAVER J L，CHANG K H，et al.Low glomerular filtration rate and risk of stroke：metaanalysis[J/OL].BMJ，2010，341：4249.https：//doi.org/10.1136/bmj.c4249.

[2]KIM S J，BANG O Y.Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with chronic kidney disease[J/OL].Contrib Nephrol，2013，179：119-129.https：//doi.org/10.1159/000346730.

[3]YAHALOM G，SCHWARTZ R，SCHWAMMENTHAL Y，et al.Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke[J].Stroke，2009，40（4）：1296-1303.

[4]MOSTOFSKY E，WELLENIUS G A，NOHERIA A，et al.Renal function predicts survival in patients with acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2009，28（1）：88-94.

[5]KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45（7）：2160-2236.

[6]MESCHIA J F，BUSHNELL C，BODEN-ALBALA B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45（12）：3754-3832.

[7]HONG K S，LEE J S.Statins in acute ischemic stroke：a systematic review[J].J Stroke，2015，17（3）：282-301.

[8]N í CHR óIN íN D，ASPLUND K， íSBERG S，et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke：systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized trials[J].Stroke，2013，44（2）：448-456.

[9]SZUMMER K，LUNDMAN P，JACOBSON S H，et al.Association between statin treatment and outcome in relation to renal function in survivors of myocardial infarction[J].Kidney Int，2011，79（9）：997-1004.

[10]TONELLI M，MOY éL，SACKS F M，et al.Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency[J].Ann Intern Med，2003，138（2）：98-104.

[11]KEOUGH-RYAN T M，KIBERD B A，DIPCHAND C S，et al.Outcomes of acute coronary syndrome in a large Canadian cohort：impact of chronic renal insufficiency，cardiac interventions，and anemia[J].Am J Kidney Dis，2005，46（5）：845-855.

[12]HOU W，LV J，PERKOVIC V，et al.Effect of statin therapy on cardiovascular and renal outcomes in patients with chronic kidney disease：a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J，2013，34（24）：1807-1817.

[13]Cholesterol Treatment Trialists（'CTT）Collaboration，HERRINGTON W G，EMBERSON J，et al.Impact of renal function on the effects of LDL cholesterol lowering with statin-based regimens：a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（10）：829-839.

[14]TONELLI M，ISLES C，CURHAN G C，et al.Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease[J].Circulation，2004，110（12）：1557-1563.

[15]SHEPHERD J，KASTELEIN J J，BITTNER V，et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease：the TNT（Treating to New Targets）study[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（15）：1448-1454.

[16]AMARENCO P，CALLAHAN A 3RD，CAMPESE V M，et al.Effect of high-dose atorvastatin on renal function in subjects with stroke or transient ischemic attack in the SPARCL trial[J].Stroke，2014，45（10）：2974-2982.

[17]WANG Y，CUI L，JI X，et al.The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics[J].Int J Stroke，2011，6（4）：355-361.

[18]WHO Task Force on Stroke and Other Cerebrovascular Disorders.Stroke--1989.Recommendations on stroke prevention，diagnosis，and therapy.Report of the WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascular Disorders[J].Stroke，1989，20（10）：1407-1431.

[19]SONG B，WANG Y，ZHAO X，et al.Association between statin use and short-term outcome based on severity of ischemic stroke：a cohort study[J/OL].PLoS One，2014，9（1）：e84389.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0084389.

[20]PAN Y，SONG T，CHEN R，et al.Socioeconomic deprivation and mortality in people after ischemic stroke：the China National Stroke Registry[J].Int J Stroke，2016，11（5）：557-564.

[21]ADAMS H P JR，BENDIXEN B H，KAPPELLE L J，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke，1993，24（1）：35-41.

[22]WANG Y，XU J，ZHAO X，et al.Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype[J].Stroke，2013，44（5）：1232-1237.

[23]TEO B W，XU H，WANG D，et al.GFR estimating equations in a multiethnic Asian population[J].Am J Kidney Dis，2011，58（1）：56-63.

[24]ZHOU Y，PAN Y，WU Y，et al.Effect of estimated glomerular filtration rate decline on the efficacy and safety of clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack：CHANCE Substudy（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）[J].Stroke，2016，47（11）：2791-2796.

[25]LUO Y，WANG X，WANG Y，et al.Association of glomerular filtration rate with outcomes of acute stroke in type 2 diabetic patients：results from the China National Stroke Registry[J].Diabetes Care，2014，37（1）：173-179.

[26]LUO Y，WANG X，MATSUSHITA K，et al.Associations between estimated glomerular filtration rate and stroke outcomes in diabetic versus nondiabetic patients[J].Stroke，2014，45（10）：2887-2893.

[27]LEVEY A S，CORESH J，BALK E，et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Ann Intern Med，2003，139（2）：137-147.

[28]BEST P J，STEINHUBL S R，BERGER P B，et al.The efficacy and safety of short- and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronic kidney disease：results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation（CREDO）trial[J].Am Heart J，2008，155（4）：687-693.

[29]CAPPELLARI M，DELUCA C，TINAZZI M，et al.Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis? A retrospective study[J].J Neurol Sci，2011，308（1-2）：128-134.

[30]FLINT A C，KAMEL H，NAVI B B，et al.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival[J].Stroke，2012，43（1）：147-154.

[31]N í CHR óIN íN D，CALLALY E L，DUGGAN J，et al.Association between acute statin therapy，survival，and improved functional outcome after ischemic stroke：the North Dublin Population Stroke Study[J].Stroke，2011，42（4）：1021-1029.

[32]FLINT A C，KAMEL H，NAVI B B，et al.Inpatient statin use predicts improved ischemic stroke discharge disposition[J].Neurology，2012，78（21）：1678-1683.

[33]AL-KHALED M，MATTHIS C，EGGERS J.Statin treatment in patients with acute ischemic stroke[J].Int J Stroke，2014，9（5）：597-601.

[34]WEEKS D L，GREER C L，WILLSON M N.Statin medication use and nosocomial infection risk in the acute phase of stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（10）：2360-2367.

[35]TOYODA K，MINEMATSU K，YASAKA M，et al.The Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke（J-STARS）Echo Study：Rationale and Trial Protocol[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（3）：595-599.

[36]SONG B，WANG Y，ZHAO X，et al.Inpatient statin use is associated with decreased mortality of acute stroke patients with very low low-density lipoprotein cholesterol[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（10）：2369-2374.

[37]SHIBUI T，NAKAGOMI A，KUSAMA Y，et al.Impact of statin therapy on renal function and longterm prognosis in acute coronary syndrome patients with chronic kidney disease[J].Int Heart J，2010，51（5）：312-318.

[38]LIM S Y，BAE E H，CHOI J S，et al.Effect on short- and long-term major adverse cardiac events of statin treatment in patients with acute myocardial infarction and renal dysfunction[J].Am J Cardiol，2012，109（10）：1425-1430.

[39]ATHYROS V G，KATSIKI N，KARAGIANNIS A，et al.Statins can improve proteinuria and glomerular filtration rate loss in chronic kidney disease patients，further reducing cardiovascular risk.Fact or fiction?[J].Expert Opin Pharmacother，2015，16（10）：1449-1461.

[40]STRIPPOLI G F，NAVANEETHAN S D，JOHNSON D W，et al.Effects of statins in patients with chronic kidney disease：meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials[J].BMJ，2008，336（7645）：645-651.

[41]HALCOX J P，DEANFIELD J E.Beyond the laboratory：clinical implications for statin pleiotropy[J].Circulation，2004，109（21 Suppl 1）：42-48.

[42]BARYAN H K，ALLAN S M，VAIL A，et al.Systematic review and meta-analysis of the efficacy of statins in experimental stroke[J].Int J Stroke，2012，7（2）：150-156.

[43]CACHOFEIRO V，GOICOCHEA M，DE VINUESA S G，et al.Oxidative stress and inflammation，a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease[J].Kidney Int Suppl，2008，74（111）：4-9.