奧美拉唑預防卒中后應激性潰瘍出血療效的Meta分析

劉永輝，曾佩佩，高玉廣

卒中是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病，臨床上分為缺血性卒中和出血性卒中。我國流行病學研究顯示，近年國內急性卒中平均標準化發病率為116/10萬，平均死亡率為81/10萬[1]。應激性潰瘍是卒中的嚴重并發癥之一，有研究表明，一旦引起應激性潰瘍出血（stress ulcer bleeding，SUB），病死率高達20%[2]。卒中后應激性潰瘍的發病機制尚未完全明確，有研究表示：其一方面與應激時交感-腎上腺髓質系統興奮，胃與十二指腸黏膜小血管收縮，血流灌注減少，黏膜缺血使黏膜上皮能量代謝障礙，黏膜屏障受到破壞有關；另一方面卒中損傷累及自主神經中樞，通過腦干的傳導刺激胃腸道胃酸、胃蛋白酶分泌增加，從而加重應激性潰瘍的發生[3]。

《中國急性缺血性卒中診治指南2014》曾指出，對于卒中患者，若出現消化系統出血可使用抑酸藥物，但就如何防止SUB的發生，卻并未給出建議[4]。目前臨床上預防SUB的措施主要包括藥物預防及早期胃腸道內營養[5]。藥物預防主要集中在質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）和H2受體阻滯劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RA）。H2RA能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，主要包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁3種藥物。而PPI能使胃黏膜血流量增加，并能抑制H+-K+-ATP酶的生物活性，從而減少胃酸分泌，臨床應用最多的為奧美拉唑。在卒中患者中，尚缺乏評價抑酸藥物預防SUB作用的研究，對于哪種藥物預防卒中后SUB效果更好尚缺乏統一認識。本文對國內外有關奧美拉唑與H2RA預防卒中后SUB的隨機對照試驗進行Meta分析，以期為防治卒中后SUB提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，文獻語種限定為英語和中文。

1.1.2 研究對象 符合1995年中華醫學會全國第四屆腦血管病學術會議通過制定的卒中診斷要點或世界衛生組織的卒中診斷標準[6-7]，排除有消化道潰瘍史、上消化道出血史患者。病情穩定，意識清晰，簽署知情同意書，治療期間禁止服用非甾體類抗炎藥，且禁食動物血制品、鉍劑、鐵劑等影響療效判斷的食物。

1.1.3 干預措施 試驗組采用奧美拉唑+基礎藥物治療，對照組單給予基礎藥物治療或H2RA聯合基礎藥物治療，基礎治療為控制血管危險因素、維持水電解質平衡、支持對癥等治療，治療組與對照組基礎治療相同。給藥途徑限制為靜脈滴注，藥物治療療程及劑量不限。

1.1.4 結局指標 SUB發生率、死亡率。

1.2 檢索策略 計算機檢索Co c h r a n e、PubMed、Embase、CNKI、WanFang和VIP，時限限定為創庫至2016年5月，檢索詞包括“卒中”“腦出血”“腦梗死”“應激性潰瘍”“奧美拉唑”“洛賽克”“brain stroke”“cerebral hemorrhage”“cerebral infarction”“omeprazole”“stress ulcer bleeding”。并根據各數據庫的檢索要點制定相應的檢索策略檢索文獻。中文檢索策略為：

#1：缺省狀態下“腦出血”or“腦梗死”or“卒中”

#2：缺省狀態下“應激性潰瘍出血”

#3：#1 and #2

#4：主題詞“奧美拉唑”or“洛賽克”

#5：#3 and #4

英文檢索策略列舉PubMed：

#1："cerebral hemorrhage"[mesh]or "cerebral hemorrhage"[all field]or"cerebral infarction"[all field]or "cerebral infarction"[all field]or "brain stroke"[all field]or "brain stroke"[all field]

#2："stress ulcer bleeding"[mesh]or"stress ulcer bleeding"[all field]

#3：#1 and #2

#4："o m e p r a z o l e"[m e s h]o r"omeprazole"[all field]

#5：#3 and #4

1.3 資料的提取和方法學質量評價 由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻，通過制定數據與資料提取表提取相應的資料與數據，包括文獻的基本特征、文獻的質量標準（隨機序列的產生、盲法、隨機化隱藏、失訪退出）、干預措施實施情況、結局指標及數據，再相互核查數據，如有分歧則通過討論或通過第3位研究者的意見協商解決。采用Jadad質量評價表對所納入文獻進行方法質量學評價[8]。

1.4 統計分析 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，所納入試驗均為計數資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）為統計量。各研究間的異質性采用χ2檢驗，α=0.1為檢驗水準，當P＞0.1，I2＜50%時，無統計學異質性，采用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%時，各研究結果存在統計學異質性，分析其異質性產生的來源，對可能產生異質性的因素進行亞組分析。若亞組之間有統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型分析。用漏斗圖分析分析各試驗的發表偏倚性。

根據不同試驗間的臨床異質性，可分為幾個亞組進行分析：①奧美拉唑+常規治療與常規治療比較中，鑒于臨床不同的奧美拉唑給藥劑量，其試驗結果可能不同，故按不同的奧美拉唑給藥劑量分亞組進行分析；②奧美拉唑+常規治療與H2RA+常規治療比較，鑒于不同的H2RA制劑，其試驗結果可能不同，故按H2RA制劑不同分亞組進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出578篇文獻，其中英文文獻4篇，首先通過Endnote軟件，排除重復文獻195篇，再閱讀文章題目及摘要，排除非臨床試驗、無對照試驗、數據無法提取的研究，剩余22篇文獻獲取全文，閱讀全文后排除2篇非隨機對照試驗，1篇文獻給藥途徑為胃管給藥，1篇文獻干預措施為口服奧美拉唑腸溶膠囊，1篇英文文獻研究對象為腦出血術后重癥監護室患者，病情危重，以上5篇文獻均不符合納入標準，最終納入17個試驗[9-25]。共1739例患者。

2.2 納入試驗的質量評價及一般情況 17篇文獻中[9-25]，除了文獻[9]明確提到使用隨機數字法和文獻[23]明確提及按入院先后順序隨機分組外，其他文獻均未提及隨機方法，且所有文獻均未提及分配隱藏、盲法和失訪/退出情況，Jadad評分為1～2分。納入文獻特征見表1。

2.3 療效比較

2.3.1 奧美拉唑+常規治療vs常規治療

2.3.1.1 SUB的發生率 11個試驗的Meta分析結果顯示，兩組間的SUB發生率差異有統計學意義（OR0.1，95%CI0.06～0.14，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規治療卒中后SUB的發生率較單用常規治療低。各研究間不存在發表偏倚。

進一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的SUB發生率，4個試驗奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[9，12-14]，7個試驗奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[10-11，15-19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗間異質性無統計學意義（P=0.88），奧美拉唑組SUB的發生率為5.45%，對照組為34.76%，兩組間SUB的發生率差異具有統計學意義（OR0.11，95%CI0.06～0.18，P＜0.00001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗間異質性無統計學意義（P=0.46），奧美拉唑組SUB的發生率為5.80%，對照組為41.82%，兩組間SUB的發生率差異具有統計學意義（OR0.09，95%CI0.05～0.15，P＜0.00001）。奧美拉唑不同給藥劑量間無異質性。

2.3.1.2 病死率 奧美拉唑+常規治療與單用常規治療比較，5個試驗報告了患者的病死率[13-14，16-17，19]。Meta分析結果顯示，兩組間的病死率差異有統計學意義（OR0.17，95%CI0.09～0.33，P＜0.00001），提示奧美拉唑+常規藥物治療卒中患者，其病死率較單用常規藥物治療低。

進一步亞組分析不同的奧美拉唑給藥劑量的死亡率，2個試驗奧美拉唑給藥劑量為80 mg/d[13-14]，3個試驗奧美拉唑給藥劑量為40 mg/d[16-17，19]。Meta分析顯示，劑量為80 mg/d亞組中，各試驗間異質性無統計學意義（P=0.73），奧美拉唑組死亡率為8.79%，對照組為35.56%，兩組間死亡率差異具有統計學意義（OR0.16，95%CI0.07～0.39，P＜0.0001）。劑量為40 mg/d亞組中，各試驗間異質性無統計學意義（P=0.75），奧美拉唑組SUB的發生率為4.96%，對照組為21.67%，兩組間SUB的發生率差異具有統計學意義（OR0.19，95%CI0.07～0.48，P=0.0004）。奧美拉唑不同給藥劑量間不存在異質性。

表1 納入文獻特征表

2.3.2 奧美拉唑+常規治療SUB的發生率與H2RA+常規治療比較 奧美拉唑+常規治療與H2RA+常規治療對比中，8篇文獻提供了卒中后患者SUB發生率的資料[10，19-25]，Meta分析結果顯示，兩組間的SUB發生率差異有統計學意義（OR0.24，95%CI0.15～0.38，P＜0.00001）。提示奧美拉唑預防卒中后患者SUB的發生率較H2RA低。

進一步亞組分析奧美拉唑與不同的H2RA制劑對比的SUB發生率，其中5篇文獻對照組H2RA為西咪替丁[20-24]，1篇文獻對照組H2RA為法莫替丁[25]，1篇文獻對照組H2RA為雷尼替丁[10]，1篇文獻有兩個H2RA對照組，分別為西咪替丁和法莫替丁[19]，因此分為西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁3個亞組進行分析。Meta分析顯示，西咪替丁亞組中各試驗間異質性無統計學意義（P=0.79），奧美拉唑試驗組SUB的發生率為8.66%，西咪替丁對照組為31.53%，兩組間SUB的發生率差異具有統計學意義（OR0.19，95%CI0.11～0.33，P＜0.00001）。法莫替丁亞組中各試驗間異質性無統計學意義（P=0.66），奧美拉唑試驗組SUB的發生率為5.05%，法莫替丁對照組為5.88%，兩組間SUB的發生率差異無統計學意義（OR0.84，95%CI0.25～2.86，P=0.78）。不同H2RA制劑對照組間無異質性。

3 討論

從目前Meta分析結果來看，奧美拉唑防治卒中后患者，其SUB的發生率及病死率較空白對照組低，差異有統計學意義；與H2RA比較，其SUB的發生率及病死率較H2RA對照組低。因此，預防性使用奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發生率及病死率，且效果優于H2RA。

但是《中國急性缺血性卒中診治指南2014》、《美國心臟學會/美國卒中學會缺血性卒中治療指南2013》和《歐洲缺血性卒中治療指南2008》中均未能找到對卒中患者預防性應用抑酸藥物的依據，是否將抑酸藥物作為卒中患者常規用藥以預防SUB的發生仍存在爭議，如果對每位患者進行預防性給藥，顯然缺乏科學依據。有研究曾指出，對急性卒中患者進行應激性潰瘍風險評估，如存在高危因素，應早期開始應用抑酸藥物[26]。我國制定的應激性潰瘍防治建議中提出其高危人群包括：年齡≥65歲；嚴重全身性感染；嚴重創傷；重度黃疸，合并凝血機制障礙；長期使用免疫抑制劑和胃腸外營養患者；1周內有潰瘍病史者[27]。因此，對急性卒中患者進行SUB危險因素評估，若存在高危因素，可預防性使用抑酸藥物。

由于本次研究存在一定的局限性，所納入試驗的方法學質量均不高，均未報告隨機分組的方法及分配方案的隱藏，未提及盲法的使用，鑒于研究人員的主觀性，不能排除研究存在選擇性實施及測量性偏倚。所有試驗均為報道失訪退出情況，1個試驗描述治療組使用奧美拉唑后1例出現惡心，1例出現皮癢，對照組使用西咪替丁后2例出現頭暈，2例出現腹瀉，經觀察處理后癥狀均消失[22]；8個試驗提及未出現不良事件[10，12，14，16-17，19-20，23]；其余8個試驗均未提及不良事件情況，故不能對藥物的安全性進行評價。

綜上所述，奧美拉唑能降低卒中患者SUB的發生率及病死率，但由于研究的局限性，暫不能對奧美拉唑預防卒中后患者SUB發生率及病死率的有效性及安全性得出可靠的結論，尚需要開展更多設計合理的大樣本、多中心的隨機對照試驗以證實其療效及安全性。

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