托伐普坦治療慢性心力衰竭的療效及安全性

彭艷玲，黃 潔，馬東星

目前，心力衰竭(heart failure，HF)已成為危害患者生命健康，造成死亡的主要原因之一。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)亦稱慢性充血性心力衰竭，是臨床上各類心臟疾病最為嚴重的階段[1]。HF時抗利尿激素分泌增加，交感神經系統、RAAS系統激活，心輸出量降低及腎臟功能的下降共同引起了反復的容量負荷過重[2]。目前HF的治療包括利尿、擴管、強心及改善心室重構等，利尿是心衰治療的基石[3]。但利尿藥如呋塞米等造成電解質紊亂、神經內分泌激活、腎功能不全及利尿劑抵抗等不良反應[4]。精氨酸加壓素(Argipressine，AVP)在腎臟的水代謝調節中發揮著重要作用。研究發現，左心室功能障礙患者的血漿AVP水平明顯升高，容量負荷明顯增加[5]。托伐普坦是近幾年應用于臨床的AVP受體拮抗藥，可抑制腎集合管對水重吸收，升高血漿鈉離子濃度，對多種基礎疾病導致的低鈉血癥療效顯著[6]。本研究主要觀察新型口服利尿藥托伐普坦對CHF的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我科2016-11至2017-10 收治的CHF患者 60 例，隨機分為對照組(常規治療組)、觀察組(常規治療 + 托伐普坦)，每組30例。其中對照組男17 例，女11 例，年齡52～82歲；觀察組男18例，女12例，年齡50～80歲。兩組患者的性別、年齡、心力衰竭原發病因等基本資料，差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

組別對照組觀察組性別 男(例)1718 女(例)1312年齡(歲)65.7±5.966.3±7.8病程(年)4.3±2.34.7±2.1原發病 冠心病2221 瓣膜病55 擴心病34心功能分級 Ⅲ級2120 Ⅳ級910

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準 (1)CHF診斷標準依據中華醫學會心血管病學分會修訂的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]；(2)紐約心功能分級(NYHA)為Ⅲ級～Ⅳ級；(3)超聲心動圖提示左室射血分數(LVEF)≤40%。

1.2.2 排除標準 (1)嚴重感染、貧血、甲狀腺功能亢進等病因或誘因誘發的HF；(2)急性心肌梗死、急性心肌炎等原因造成的急性HF；(3)嚴重室性心律失常、嚴重房室傳導阻滯、哮喘、孕婦、嚴重肝腎功能不全的患者。

1.3 治療方法 兩組均接受常規抗心力衰竭的藥物治療，包括利尿藥、洋地黃類、β受體阻滯藥、ACEI/ARB、硝酸酯類等。在常規治療的基礎上，觀察組加用托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，15 mg/片)15 mg，1次/d，連續服用7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床指標 兩組均于用藥前、用藥后 7 d 抽取靜脈血檢測血清B型利鈉肽(BNP)、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸；由固定醫師操作，記錄用藥前后LVEF及24 h尿量。統計兩組患者不良反應發生率。

1.4.2 療效標準[8](1)顯效：心衰完全控制，主要臨床癥狀和體征消失，心功能程度改善2級或以上；(2)有效：心衰基本控制，主要臨床癥狀及體征有所改善，心功能程度改善1級；(3)無效：未達到有效標準。

有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 治療前后24 h尿量、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸比較 治療前兩組患者24 h尿量、血鈉、血鉀、尿素氮、肌酐、尿酸，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療7 d 后，兩組患者24 h尿量、血鈉明顯改善，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組尿素氮、肌酐明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；但尿酸、血鉀未見明顯變化。見表2、3。

項目24 h尿量(ml)血鈉(mmol/L)血鉀(mmol/L) 對照組 治療前1413.33±313.75129.30±19.724.21±0.27 治療后1774.67±518.03①131.57±15.52①4.15±0.26觀察組 治療前1391.33±498.32130.67±20.094.19±0.23 治療后2770.27±800.98①②141.30±10.60①②4.15±0.26

注:與同組治療前比較， ①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05

項目尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)對照組 治療前11.02±4.58124.67±25.50351.67±126.22 治療后12.55±3.89126.53±19.48404.33±109.25觀察組 治療前10.75±3.66125.80±21.49335.67±110.38 治療后7.38±3.94①110.33±14.44①369.67±103.41

注:與對照組治療后比較， ①P<0.05

2.2 治療前后血BNP、LVEF比較 治療前兩組患者BNP、LVEF，差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d 后，兩組BNP下降，與治療前相比，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組LVEF明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別對照組(n=30)觀察組(n=30)BNP 治療前2803.33±339.862746.67±434.49 治療后1593.33±463.07①866.67±289.27①②LVEF 治療前33.67±2.1234.70±2.15 治療后35.73±2.0541.80±3.53②

注:與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05

2.3 臨床療效比較 對照組患者顯效9例(30.0%)，有效10 例(33.3%)，無效11 例(36.7%)，總有效率63.3%；觀察組患者顯效16例(53.3%)，有效11例(36.7%)，無效3例(10.0%)，總有效率90.0%；觀察組總有效率優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 不良反應比較 治療期間兩組患者未出現嚴重不良反應，觀察組有2例患者出現口干、渴感，將托伐普坦減量為7.5 mg/d后癥狀逐漸緩解。

3 討 論

HF是多種疾病形成后的最終歸宿，隨病情發展，導致重癥心力衰竭，頑固性的水鈉潴留、血液瘀滯等癥狀影響患者心功能、血液循環及其他臟器運轉等[9]。CHF是目前心血管疾病的主要死因[10]。低鈉血癥是CHF的常見并發癥，是由于體內水和鈉不成比例增加引起CHF發生時，由于心排出量減少導致腎血流量減少，進一步反饋性激活RAAS 并釋放AVP，腎遠曲小管對水的排泄減少，進而易發生高容量稀釋性低鈉血癥[11]。目前臨床上治療HF的藥物主要有傳統的利尿劑、血管擴張藥、神經內分泌抑制藥、強心藥等。其中，利尿藥在心衰患者中應用較為重要，但長期使用利尿劑可加重低鈉血癥的發生，數據顯示袢利尿藥可導致6%的患者出現低鈉血癥[12，13]，特別是強效利尿藥在HF患者中極易造成稀釋性低鈉血癥，嚴重影響心衰患者預后。大量臨床研究證明，低鈉血癥與心力衰竭患者死亡率的增高有關[14]。

托伐普坦作為一個新型的口服非肽類選擇性AVP V2受體拮抗藥[15]，是一種新型的利尿藥物，它能夠選擇性和競爭性地抑制血管加壓素與V2受體結合[16，17]，可通過選擇性抑制水的重吸收而不增加電解質排出，有排水抗心力衰竭且糾正電解質紊亂的雙重效應[18，19]。

本研究結果顯示，與對照組治療后比較，觀察組患者尿量顯著增加，提示在常規抗心力衰竭藥物治療的基礎上加用托伐普坦，可使心力衰竭患者的充血癥狀及水鈉潴留得到顯著改善，這與文獻[20，21]觀點一致。與對照組治療后比較，觀察組患者血鈉顯著提高，尿素氮、肌酐下降，而尿酸、血鉀無明顯變化，提示托伐普坦在心衰和低鈉血癥治療中的有效性[22-24]，可改善腎功能，且對尿酸、血鉀無明顯影響。BNP是反映心室壓力及容量負荷的指標，目前被普遍用于判斷心力衰竭的存在與否及其嚴重程度和預后，而LVEF與心肌收縮力密切相關。BNP、LVEF是目前反映心功能的良好指標。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組；與對照組治療后比較，觀察組BNP顯著下降，而LVEF顯著升高，考慮可能與尿量增加，心臟前負荷降低，心室合成和釋放BNP減少相關，提示在傳統藥物治療基礎上加用托伐普坦短期預后效果良好，且可有效改善左心室收縮功能。治療期間兩組患者未出現嚴重不良反應，觀察組個別患者出現口干、渴感，考慮與尿量增加有關，將托伐普坦減量為7.5 mg/d后癥狀逐漸緩解，提示托伐普坦用于治療心力衰竭安全性較高。

綜上所述，對于CHF常規抗心力衰竭藥物治療效果不滿意時，可加用托伐普坦，能緩解CHF患者癥狀，糾正低鈉血癥，改善心腎功能，且不會引起電解質紊亂，其安全性較高，具有較高的臨床價值。但由于研究本身存在的局限性(如樣本量小、觀察時間短) ，其療效及安全性仍有待進一步臨床試驗論證。

【參考文獻】

[1] 曹俊雄.凍干重組人腦利鈉肽聯合左西孟旦治療急性心力衰竭的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27(9):1091-1093.

[2] Teruhiko I，Koichiro K，Tomohito O，etal.Assessment of quality of life during long-term treatment of tolvaptan in refractory heart failure design and rationale of the AQUA-TLV study[J].Int Heart，2014，55:264-267.

[3] Dunlay S M，Pereira N L，Kushwaha S S.Contemporary strate-gies in the diagnosis and management of heart failure[J].Mayo Clin Proc，2014，89(5):662-676.

[4] Bettari L, Fiuzat M，Shaw L，etal. Hyponatremia and long-term outomes in chronic heart failure-an observational study from the duke databank for cardiovascular diseases[J].Cardiac Fail，2012，18(1):74-81.

[5] Gilotra N A，Russell S D .Arginine vasopressin as a target in the treatment of acute heart failure[J].World J Cardiol，2014，6(12):1252.

[6] Patra S，Kumar B， Harlalka K K，etal.Short term efficacy and safety of low dose tolvaptan in patients with acute decompensatecl heart failure with hy-ponatremia: a prospective observational pilot study from a single center inSouth India [J].Heart Views，2014，15 ( 1 ) : 1-5.

[7] 中華醫學會心血管病學會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南 2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2): 98-122.

[8] 劉 斌. 新活素、左西孟旦和托伐普坦聯合應用治療頑固性心力衰竭療效觀察[J]. 國際心血管病雜志，2015，55(6):431-432.

[9] 謝幸洪,齊永樂. 托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥患者的效果及安全性探析[J]. 河南醫學研究，2014，23(10)：106-107.

[10] Doehner W，Frenneaux M，Anker S D.Metabolic impairment in heart failure: the myocardial and systemic perspective[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(13): 1388-1400.

[11] Verbrugge F H，Steels P，Grieten L，etal.Hyponatremia in acute decompensated heart failure: depletion versus dilution[J].J Am Coll Cardiol，2015，65(5):480-492.

[12] 周桂坤，鄒陽春，王明曉，等.慢性充血性心力衰竭合并低鈉血癥的病理生理學機制及治療進展[J] .中國醫藥導刊，2011，13(3)：394-396.

[13] Naglerev, Vanmassenhove J, Vanderveer S N,etal. Diagnosis and treatment of hyponatremia：a systematic- review of clinical practice guidelines and consensus statements[J]. BMC Med，2014，12：1.

[14] Theodosios D Filippatos，Moses S Elisaf，etal.Hyponatremia in patients with heart failure[J].World Cardiol，2013，5(9):317-328.

[15] Mcmurray J J，Adamopoulos S ，Anker S D. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European society of cardiology. Developed in collabora tion with the heart[J]. Eur Heart J，2012，33 14 1787-1847.

[16] Inomata T.Tolvaptan ( vasopressin receptor antagonist) [J].Nihon Rinsho， 2011，69( Suppl 9) : 408-411.

[17] Peri A.Clinical review: the use of vaptans in clinical endocri-nology[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98( 4) : 1321-1332.

[18] O’Connell J B，Alemayehu A.Hyponatremia，heart failure，and the role of tolvaptan[J].Postgrad Med，2012，124(2) : 29-39.

[19] Dasta J F，Chiong J R，Christian R，etal.Update on tolvaptan for the treatment of hyponatremia[J].Expert Rev Pharmaco-econ Outcomes Res，2012，12(4):399-410.

[20] Matsuzaki M，Hori M，Izumi T.etal. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume over load despite the standard treatment with conventional diuretics:a phase Ⅲ，randomized，double -blind，placebo -controlled study(QUEST study)[J] .Cardiovasc Drugs Ther，2011，25(Suppl 1)：S33-S45.

[21] Hori M.Tolvaptan for the treatment of hyponatremia and hypervolemia in patients with congestive heart failure [J]. Future Cardiol，2013，9(2)：163-176.

[22] Matsuzaki M，Hori M，Izumi T，etal.Efficacy and safety of Tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics：a phase Ⅲ，randomized，double-blind，placebo-controlled study (QUEST study)[J]. Cardiovasc Drugs Ther，2011，25(Suppl 1)：33-45.

[23] Matsue Y，Suzuki M，Seya M，etal.Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population[J]. J Cardiol，2013，61(2)：169-174.

[24] Kinugawa K，Sato N，Inomata T，etal. Efficacy and safety of Tolvaptan in heart failure patients with volume overload[J]. Circ J，2014，78(4)：844-852.