鹽酸達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療慢性丙型肝炎的經(jīng)濟學(xué)評價

慢性丙型肝炎是臨床上常見的慢性嚴重傳染性疾病，隨著病情的進展逐漸發(fā)展為肝硬化、肝癌。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國估計約有1000萬的丙型肝炎患者[1]。相較于乙型肝炎，丙型肝炎的公眾知曉情況并不理想。世界肝炎聯(lián)盟發(fā)起的肝炎患者全球調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國公眾對丙型肝炎的認知度僅為 25%，自主篩查率為 19.4%。此外，我國丙型肝炎診斷率僅為2%，且大多數(shù)的慢性丙型肝炎患者確診時，已處于疾病晚期，并常發(fā)展為肝硬化和肝癌。丙型肝炎病毒（HCV）有較強的隱匿性，可在人體內(nèi)潛伏10～20年，且無明顯癥狀[2]。目前尚未有針對丙型肝炎的疫苗。此外，由于HCV主要是通過血液傳播，因此預(yù)防感染丙型肝炎應(yīng)避免各類感染丙型肝炎的傳播途徑，如經(jīng)輸血和血制品傳播、母嬰傳播等。

探究應(yīng)對丙型肝炎的新型治療方案一直未停止，丙型肝炎的治療終點指標(biāo)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR），傳統(tǒng)的干擾素治療周期長且易發(fā)生不良反應(yīng)，從而降低患者的依從性。目前，隨著直接抗病毒藥物在歐美國家的上市，丙型肝炎治療發(fā)生了巨大的變革，大幅提高了SVR。2014年7月，與阿舒瑞韋組成的復(fù)方藥物在日本獲得批準(zhǔn)，并成為日本上市的首款全口服丙型肝炎治療藥物。2017年4月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋膠囊進口上市，用于成人慢性丙型肝炎的聯(lián)合治療，這是國內(nèi)首次獲批全口服抗丙型肝炎病毒的藥物（DAA）。達拉他韋是一種選擇性HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5a復(fù)制體抑制劑，對多個HCV基因型/亞型具有高度特異性，對宿主細胞的毒性較低；阿舒瑞韋軟膠囊是選擇性HCV非結(jié)構(gòu)蛋白酶抑制劑，此次國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的鹽酸達拉他韋與阿舒瑞韋聯(lián)合是一種不含干擾素的完全口服給藥方案。本研究擬通過傳統(tǒng)治療方案和口服藥物兩種治療慢性丙型肝炎方案進行成本-效果分析，探究兩種治療方案在療效和成本上的差異，以期為慢性丙型肝炎口服治療藥物上市提供有用證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對照選擇在歐美國家已批準(zhǔn)治療慢性丙型肝炎的藥物除了干擾素外，還有索非布韋、達拉他韋、波普瑞韋、特拉匹韋、司美匹韋等。2015年，我國《丙型肝炎防治指南》[3]推薦慢性丙型肝炎的治療一般采用聚乙二醇干擾素 α（PEG-IFNα）聯(lián)合利巴韋林治療或者普通的干擾素α（IFNα），對于治療后復(fù)發(fā)或者無應(yīng)答的患者進行再次治療或者換用聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）與利巴韋林的聯(lián)合療法。因此，本文借助國外研究分析鹽酸達拉他韋和阿舒瑞韋聯(lián)合治療慢性丙型肝炎在我國的上市前景。干擾素在國內(nèi)外都是常用的傳統(tǒng)治療慢性丙型肝炎的方案，因此選取聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林作為對照組進行研究。

1.2 模型假設(shè)

1.2.1 研究對象參照《丙型肝炎防治指南》[3]在本文中研究對照為HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。具體的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)所參考的兩個三期臨床試驗具體標(biāo)準(zhǔn)如表1。

表1 研究對象的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 干預(yù)措施根據(jù)本研究的目的和對照選擇，假設(shè)將研究中的患者分為兩組，即研究組和對照組。兩組患者分別接受不同的干預(yù)措施進行治療，研究組患者服用阿舒瑞韋每次100 mg，2次/d；鹽酸達拉他韋每次60 mg，1次/d，療程為24周。對照組患者服用聚乙二醇每次180μg，每周1次；利巴韋林每次1000 mg，1次/d，療程為24周。

1.2.3 療效與結(jié)果評價指標(biāo)使用不同方案治療的患者所獲得的平均期望壽命年和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）。

1.2.4 模型結(jié)構(gòu)依據(jù)相關(guān)研究[4-6]和疾病的進展?fàn)顟B(tài)，構(gòu)建Markov模型，循環(huán)周期為1年，模擬50年。假設(shè)患者進入該模型時均處于慢性丙型肝炎疾病階段，并處于治療階段且患者接受不同的治療方案，假設(shè)在治療期間各個狀態(tài)不進展。治療后可發(fā)生不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移，詳見圖1。

圖1 Markov模型構(gòu)建

1.3 數(shù)據(jù)來源模型中各個疾病狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，在收集國內(nèi)外相關(guān)文獻資料的基礎(chǔ)上，采用茅雯輝等[7]研究中的數(shù)據(jù)（表2），以期更接近中國人群現(xiàn)狀。同樣效用值也來源于該文獻（表3），是以文獻和兩輪的專家咨詢意見獲取的。各疾病狀態(tài)的治療成本來源于文獻，假設(shè)服從正態(tài)分布，由于治療組阿舒瑞韋和鹽酸達拉他韋在國內(nèi)還沒有正式上市，通過咨詢獲得來自施貴寶公司公布的藥品價格，對照組聚乙二醇干擾素和利巴韋林藥品價格采用北京地區(qū)的市場價（表4）。本文貼現(xiàn)率采用3%，以2015年我國3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，即150 753元）作為1個QALY價值標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 敏感性分析

1.4.1 單因素敏感性分析是將本研究中對模型參數(shù)的假設(shè)進行分析其改變對結(jié)果的影響程度。納入敏感性分析的參數(shù)包括轉(zhuǎn)移概率、健康效用值、成本和比值比。成本采用降低 30%進行分析，轉(zhuǎn)移概率按照基線值的±10%進行計算，健康效用值按照所查文獻中的值進行計算。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2015年版）》推薦，貼現(xiàn)率波動范圍在0%～8%之間變化。

1.4.2 概率敏感性分析單因素敏感性分析是一次僅對一個不確定性因素進行的分析，概率敏感性分析則是針對多個不確定的因素根據(jù)變量的概率分布同時進行模擬分析。本文所納入概率敏感性分析的因素包括健康效用值和成本，假設(shè)成本服從正態(tài)分布，健康效用值服從Beta分布，具體參數(shù)分布見表2～4。

表2 轉(zhuǎn)移概率

表3 健康效用值

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析在基線分析中，兩組患者的的總成本（C）分別為研究組1494 280.00元，對照組645 990.10元，并分別獲得了15.74、12.21 QALYs。從增量成本分析的結(jié)果顯示，研究組相較于對照組的增量成本比（ICER）值為24 038.80，即每多獲得1個QALYs需要多花費240 308.80元，大于意愿支付的最大閾值150 753元/QALY，說明經(jīng)濟性不佳。見表5。

表4 成本信息

2.2 Monte Carlo模擬結(jié)果對 Markov模型進行Monte Carlo模擬，反復(fù)1000次的最終結(jié)果與隊列分析計算結(jié)果相接近，說明了該研究結(jié)果基本可靠，見表6。

2.3 敏感性分析

2.3.1 阿舒瑞韋和鹽酸達拉他韋藥品價格降低30% 目前，口服治療慢性丙型肝炎的藥物還未正式在中國上市，作為進口藥價格較高，雖然療效明顯，但是仍會給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。若使藥品價格下降30%，則研究組的平均成本將降低為1149 029.00元，與傳統(tǒng)治療相比，阿舒瑞韋聯(lián)合鹽酸達拉他韋的經(jīng)濟性占優(yōu)勢。

2.3.2 概率敏感性分析通過進行蒙特卡洛模擬對模型進行敏感性分析，得到聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林、達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋的成本-效果可接受曲線，見圖3。當(dāng)WTP在150 753水平時，口服達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋可接受概率幾乎為0，不具有經(jīng)濟性，與基線分析的結(jié)果一致。隨著WTP的不斷增大，達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋用藥成為經(jīng)濟性的可能性增加，當(dāng)WTP大于25萬元時，達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋可接受的概率大于聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，成為最優(yōu)的治療方案。

3 討論

表5 成本-效果分析結(jié)果

表6 Monte Carlo模擬計算兩種治療方案的成本-效果分析

圖3 成本-效果可接受曲線

本研究通過構(gòu)建馬爾可夫模型，模擬慢性丙型肝炎疾病的進展，分析國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療和即將上市的口服治療藥物對該患者治愈疾病的經(jīng)濟性。通過基線分析的結(jié)果顯示，達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋可使患者獲得更多的 QALYs，但同時也產(chǎn)生了較高的成本費用，與傳統(tǒng)治療聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林相比，ICER均大于3倍的GDP，經(jīng)濟性不佳。敏感性分析的結(jié)果與基線結(jié)果一致，表明了該研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

國外有關(guān)達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋的經(jīng)濟學(xué)評價研究相對較多。一項大型隨機對照臨床試驗證實[5]，聚乙二醇干擾素和利巴韋林在治療上有很好地耐受性，但仍然需要更好的口服藥物來治療該疾病，而達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋在治療基因1型丙型肝炎上SVR達到90%以上；Goki Suda等[8]的研究中，通過UMIN臨床試驗研究中心來分析達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療慢性丙型肝炎的安全性和有效性，有95.5%的患者實現(xiàn)了 SVR12，并指出達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋能有效治療HCV感染者尤其是老年患者。Hidenori Toyoda等[9]研究中指出，達拉他韋和阿舒瑞韋聯(lián)用在接受治療的患者中有較高的抗病毒效果，同時沒有腎臟功能障礙等不良反應(yīng)；Timothy Eley等[10]分析了達拉他韋和阿舒瑞韋聯(lián)用在藥物動力學(xué)方面的應(yīng)用和耐受性，認為兩種藥物無論是聯(lián)用或是單用對患者都有較好的經(jīng)濟性。Phil McEwan等[11]的研究中，針對達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療日本慢性丙型肝炎患者進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，建立Markov模型，對比達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋和使用干擾素兩種治療方案的成本-效用和效果，并進行情景分析，患者在CHC階段，成本減少范圍為1057 288～2619 206元，在CC階段減少1032 224～2531 930元，所獲得的QALY分別為0.749～2.609和0.874～3.043，最終得出結(jié)論達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋相比于干擾素治療有更好的成本-效果。Constanza L.Vargas等[6]對達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋治療基因1b型慢性丙型肝炎進行了成本-效果分析，在不同價格水平上有不同的 ICER值，盡管某些參數(shù)的不確定性對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，但ICER值并未超過智利國家1倍的GDP，證明達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋有較好的成本-效果。總體來講，造成本文的結(jié)果與國外研究結(jié)論存在差異的主要原因是達拉他韋和阿舒瑞韋聯(lián)用治療在我國并未正式上市，進口藥價偏高。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①由于缺乏我國相關(guān)的研究數(shù)據(jù)，對達拉他韋和阿舒瑞韋治療慢性丙型肝炎的不良反應(yīng)并未多加考慮，聚乙二醇干擾素在治療慢性丙型肝炎中不良反應(yīng)發(fā)生率一般為100%，其主要有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力等[12]；②兩種治療方案的相對危險度來源于兩個大型臨床試驗的SVR的比值，缺乏科學(xué)性的參考，可能需要進一步的推敲；③研究組藥物成本來源于對施貴寶公司內(nèi)部人員的咨詢，藥品并未真正上市，且未來是否能進入醫(yī)療保險目錄有待推敲，價格可能被高估，這是本文研究的一個難點，也是本研究結(jié)果在外推的過程帶來一些不必要的偏倚。

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