遠隔缺血后適應治療對缺血性腦卒中患者神經功能保護作用的臨床研究

王心穎，丁文婷，鮑雙振，高倩，魏琰，崔永健*

腦梗死和短暫性腦缺血發作（TIA）是最常見的腦血管病，發病率、致殘率及致死率均較高，我國近70%的腦血管病為缺血性腦卒中，嚴重影響患者的身心健康及生活質量［1-2］。溶栓治療已被證實是目前最有效的治療方法，但由于溶栓時間窗的選擇限制，僅有少數患者受益［3］。1986年MURRY等［4］制造了犬的心肌缺血模型并在該實驗中首次發現缺血預適應治療對缺血心肌有保護作用。隨后，遠隔缺血后適應治療對腦組織的保護作用在大量研究中被驗證［5-7］，可能的機制是通過對患者遠隔非重要部位實施短暫、重復的非致死性的輕度缺血刺激，以提高重要器官對致死性缺血-再灌注損傷的耐受能力，降低對神經元損傷的程度。本課題組對缺血性腦卒中試驗組患者采用肢體缺血后處理，通過與對照組比較分析其對神經功能及腦血管結構的改善效果，證實遠隔缺血后適應治療對缺血性腦卒中的有效性、穩定性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）年齡40～80歲，性別不限；（2）符合缺血性腦卒中和TIA診斷標準［8］；（3）入選時間為缺血性腦卒中或TIA發病30 d內；（4）有癥狀性顱內責任動脈粥樣硬化性狹窄，且狹窄程度為50%～99%。

1.2 排除標準 （1）應用溶栓治療；（2）入組前神經系統病情加重；（3）患有無法控制的高血壓或嚴重的心臟疾病；（4）患有顱內腫瘤、動脈畸形、煙霧病等非動脈粥樣硬化性血管狹窄；（5）肝腎功能明顯異常或有出血傾向；（6）既往有顱內出血、視網膜出血或內臟出血史；（7）遠隔肢體病變。

1.3 臨床資料 選擇2016年1月—2017年6月哈勵遜國際和平醫院神經內科收治的符合研究標準的患者200例，均告知研究內容并自愿簽署知情同意書。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.4 研究方法

1.4.1 分組及治療方法 本試驗為前瞻性研究，采用隨機數字表法將研究對象隨機納入試驗組（n=100）和對照組（n=100）。兩組患者的性別、年齡及合并疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

兩組患者入組后嚴格按照2014年美國卒中與TIA二級預防的指南［9］，采用臥床、維持循環穩定等方式來控制兩組潛在危險因素。對照組僅使用基礎藥物療法。在此基礎上，試驗組給予遠端肢體循環加壓缺血處理，即患者端坐，將血壓袖套固定在雙側上臂，加壓200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），1次 /d，加壓 5 min，休息5 min，循環5回，以達到遠隔肢體缺血及復流循環的效果，持續處理12個月。同時，兩組患者均不限制合并疾病及基礎疾病（如高血壓、糖尿病、高血脂等）的診治。試驗組遠端肢體循環加壓缺血處理第1次由院內醫護人員操作，并對患者及家屬進行統一標準培訓，第2次開始至試驗結束由患者在家中自行操作。每3個月對患者進行1次隨訪，了解患者身體情況，對其治療期間的安全性進行評估，并囑患者發生任何不良事件時應及時告知負責醫師。

1.4.2 觀察指標 在治療前及治療12個月后分別采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）對兩組患者的神經功能（包括意識、上下肢運動、面部神經癥狀、共濟失調、感覺及語言等方面）進行評分。

利用三維時間飛躍法磁共振血管成像（3D-TOFMRA）技術來評價兩組患者側支循環建立情況。在治療前及治療12個月后應用德國Siemens 1.5 T超導MR機行3D-TOFMRA檢查，動脈期掃描選擇TR=36 ms，TE=10 ms，偏轉角25°，層厚1 mm，后進行最大強度投影（MIP）后處理。觀察兩組患者病變側大腦后動脈（PCA）及大腦前動脈（ACA）偏利現象發生率。偏利現象表現：PCA表現為主干增粗，兩個終末支（距狀溝動脈和頂枕動脈）增粗延長，顳下支增粗延長；ACA表現為主干增粗，額底、額前內側動脈增粗、延長。比較兩組偏利現象發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS評分比較 治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療12個月后試驗組NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 偏利現象發生率比較 治療前兩組偏利現象發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療12個月后試驗組偏利現象發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

缺血性腦卒中是由多種原因引起的腦組織血液供應障礙，多為突發性疾病。可引起腦動脈的代償功能障礙，當腦組織缺血嚴重時會導致神經元不可逆性損傷。目前臨床治療多采用手術或藥物治療等方法，但效果不佳［6］。溶栓療法使阻塞的血管再通，恢復缺血腦組織的血供以防止缺血事件對腦組織造成不可逆的損害，雖然其被認為是目前攻克局灶性腦卒中最行之有效的方法，但由于難以把握溶栓適應證及溶栓時機，并且溶栓療法產生的再灌注損害會加重神經系統的負荷，使得該療法在臨床中的應用受到了限制［10-11］。因此，有學者提出著重探討內源性的神經保護措施［12-13］，即遠隔缺血后適應治療，該療法是指一個器官的重復缺血或缺氧，在該局部器官組織對缺血缺氧的耐受能力增高的同時，也顯著增強了其他遠隔器官或組織對缺血缺氧的耐受能力，例如一側肢體缺血可明顯增強對側肢體和腦、心、肺、肝、腎等遠隔器官的耐缺血、缺氧能力。本研究旨在對缺血性腦卒中患者行遠隔缺血后處理，以期評價遠隔缺血后適應治療的長期安全性、有效性及治療效果。

表1 兩組患者性別構成、年齡及合并疾病比較Table 1 Comparison of the distribution of sex，age，and combined diseases between the two groups

表2 兩組治療前及治療12個月后NIHSS評分比較（分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after 12 months of treatment

表2 兩組治療前及治療12個月后NIHSS評分比較（分）Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after 12 months of treatment

組別 例數 治療前 治療12個月后對照組 100 16.1±1.5 15.2±1.8試驗組 100 16.4±3.1 13.3±2.1 t值 1.045 4.726 P值 0.297 0.001

表3 兩組治療前及治療12個月后偏利現象發生率比較（，%）Table 3 Ipsilateral posterior cerebral artery and anterior cerebral artery laterality in the two groups before and after 12 months of treatment

表3 兩組治療前及治療12個月后偏利現象發生率比較（，%）Table 3 Ipsilateral posterior cerebral artery and anterior cerebral artery laterality in the two groups before and after 12 months of treatment

對照組 100 36.5±1.0 37.9±1.4試驗組 100 37.2±0.9 42.6±1.5 t值 1.289 3.118 P值 0.193 0.002

正確評價缺血性腦卒中的治療效果，尤其是殘損指標中影響患者日常生活質量的半身不遂、言語不利等神經功能缺損的情況對于指導臨床治療方案的選擇具有重要意義，NIHSS包括意識、上下肢肌力、共濟失調、失語及遠端肢體功能等11個條目，評價指標客觀，有良好的同時校度和預測效度，即對治療效果的評估及預后的預測具有較高的可信度［14］，是目前用于評價腦卒中患者神經功能缺損程度最有效的評價工具，評分越高表示神經受損越嚴重［15］。本研究中，遠隔缺血后適應治療12個月后試驗組NIHSS評分低于對照組，表明遠隔缺血后適應治療能有效改善患者神經功能缺損狀態，提高患者生活質量。2015年MENG等［16］納入68例癥狀性顱內動脈狹窄患者進行研究，所有患者接受標準的醫療管理，其中38例接受連續300 d，2次/d，5個循環反復雙上肢缺血處理，300 d時對照組腦卒中復發率為26.7%，而處理組僅為7.9%，說明遠隔缺血后適應治療有較好的二級預防作用。本研究進一步證明遠隔缺血后適應治療對神經功能恢復有較好的促進作用。

單電子發射計算機斷層掃描（SPECT）可反映局部腦血流灌注變化，但鑒于其有創性，本研究使用顱腦磁共振血管成像（MRA）觀察腦血管側支循環建立情況，與對照組相比，試驗組MRA顯示的偏利現象發生率明顯升高，在影像學上證實了遠隔缺血后適應治療可以促進側支循環建立，有效保護缺血性腦卒中患者的神經系統功能。MENG等［16］在2015年采用SPECT及經顱多普勒檢查（TCD）發現，與對照組比較，遠隔缺血后適應治療患者腦灌注及血流增加明顯，其與本研究結果一致。

遠隔缺血后適應治療機制目前不清楚，但對其機制及臨床應用價值的探討對腦血管病的治療有一定的指導意義。HAHN等［14］使用大鼠左側大腦中動脈臨時夾閉阻塞模型〔將大鼠的大腦中動脈（MCA）夾閉120 min后去除血管夾使血管再通〕對比了預適應治療和后適應治療的效果，結果表明，兩種療法治療后梗死體積均減少，且后適應治療后減少的梗死體積比預適應治療更顯著。另有實驗表明遠隔缺血后適應治療對神經系統的防護與對心臟的防護機制相同，有早期相［17-18］，即遠隔缺血后適應治療能夠減少高危梗死的發生率與復發率，這可能是由于被激活的腺苷、緩激肽、阿片類等內源性活性物產生的保護作用［19］。一般認為在缺血情況下，組織內的ATP產生減少以無氧代謝為主，這樣就無法產生足以維持細胞膜中離子泵活動、pH及鈣的穩定、抗氧化等活動的能量。如果不能迅速恢復血流，缺血導致的損傷將會引起細胞凋亡，而這種損傷常是不可逆的。而血流再灌注可以迅速解決這一問題，但是大量氧氣涌入會造成反應性氧活性物，該活性物會對缺血組織造成損害。近年來有研究證實，由于通透性轉換孔（MPTP）受到線粒體ATP敏感性鉀通道（KATP）膜電位的影響使得其通透性及活性變化導致細胞凋亡［19］。常見的現象是MPTP變小，僅容1 500 kDa的小分子通過［20］，而小分子物質的快速涌入將活化氧化磷酸化過程中的解偶聯作用導致線粒體膜電位消失促使細胞凋亡［18］。而遠隔缺血后適應治療能夠通過關閉這些通路來實現對腦組織的防護作用。在神經系統缺血動物模型中，遠隔缺血后適應治療可使變小的線粒體KATP開放［20］并通過對蛋白激酶B（Akt）通道［21］的上調發揮其對局灶性腦卒中患者神經系統的保護作用，因此認為遠隔缺血后適應治療對靶組織的防護是通過開放KATP進而限制開放通透性轉換孔而實現的［22］。

綜上所述，遠隔缺血后適應治療對缺血性腦卒中有較好的療效，能提高神經功能保護水平。其預防高危患者發生梗死的具體機制還有待進一步的驗證與探究。

作者貢獻：王心穎進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，撰寫論文；丁文婷、鮑雙振進行文獻/資料收集、整理；高倩、魏琰進行論文的修訂，英文的修訂；崔永健負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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