以尿崩癥為首發表現的垂體轉移性腫瘤臨床特征分析

王諾金，張楠，鄧大同，唐松濤，章秋

本文要點：

目前，以尿崩癥為首發表現的垂體轉移性腫瘤（PM）缺乏詳盡的總結，本文對國內外的各類惡性腫瘤垂體轉移引起尿崩癥為首發表現的病例進行了詳實、完整的回顧性分析，總結并探討惡性腫瘤垂體轉移的臨床特征，旨在提高醫生對PM與尿崩癥關系的認識，避免誤診與漏診。但本研究為病例分析研究，實際診治患者例數過少，需要進一步積累臨床經驗進而研究總結。

垂體轉移性腫瘤（PM）指惡性腫瘤轉移至垂體區域，其發病率低。顱外腫瘤的垂體轉移率為1.0%～1.5%［1］，在顱內轉移性腫瘤中PM占0.87%，且腫瘤患者尸檢結果顯示垂體轉移率為1.9%［2］。僅7% PM患者有相應癥狀，其中尿崩癥和/或動眼神經麻痹最為常見［3］。臨床上以尿崩癥為首發表現的PM患者時有報道，但多以個案報道或小樣本研究為主。本研究回顧性分析以尿崩癥為首發表現的42例PM患者的臨床資料，以期提高臨床醫生對中樞性尿崩癥（CDI）與PM關系的認識和診治水平。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2016年11月安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科收治的1例PM患者為研究對象，該患者既往無腫瘤病史，以多尿、煩渴起病，發病過程中僅有尿崩癥表現。經實驗室檢查及影像學診斷判定其尿崩癥是由肺癌垂體轉移所引起，詳細臨床資料如下。

患者，男，54歲，因“多尿、煩渴1個月”于2016-11-30入院，多喜飲涼水，每天尿量約10 L；查體：體溫36.6 ℃，脈搏97次/min、呼吸20次/min、血壓126/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa ）；營養良好，意識清晰，全身淺表淋巴結無腫大，口唇無發紺，心肺腹查體未見異常，無杵狀指，雙下肢無水腫，視野正常。胸部正位X線檢查示雙肺內未見實質性病變，尿常規示尿比重1.005（參考范圍1.015～1.025）；血生化示血鈉134.1 mmol/L（參考范圍135.0～145.0 mmol/L），余項正常；肝腎功能正常；甲狀腺功能正常；性激素六項示泌乳素37.71 ng/ml（參考范圍2.10～17.70 ng/ml），余項正常。2016-12-01禁水-加壓素試驗結果為陽性，符合CDI診斷，隨后予以口服去氨加壓素片治療，當日患者多尿、煩渴癥狀好轉。2016-12-02肝膽胰脾泌尿系彩超示肝臟彌漫性病變，肝右葉稍高回聲灶；腹部CT檢查示肝臟多發占位、左肺下葉占位；顱腦、垂體MRI平掃+增強檢查示垂體后部及垂體柄異常信號（見圖1），考慮PM；予以完善生長激素（GH）及皮質醇、促腎上腺皮質激素（ACTH）晝夜節律檢查，增加癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、非小細胞肺癌相關抗原（CYFRA21-1）檢查。2016-12-04 GH及皮質醇、ACTH晝夜節律正常，CEA 4.28 ng/ml（參考范圍＜5.00 ng/ml），NSE 42.76 ng/ml（參考范圍 ＜16.30 ng/ml），CYFRA21-1 4.54 ng/ml（參考范圍＜3.30 ng/ml），結合肺癌三項（CEA、NSE、CYFRA21-1）結果，考慮肺癌垂體轉移肝多發轉移可能性大，請腫瘤科會診。2016-12-05 腫瘤科會診建議完善胸、腹部CT+增強檢查，并聯系行肺、肝穿刺檢查明確病理診斷，患者拒行穿刺活檢；內分泌科治療上仍繼續予以去氨加壓素口服，記錄24 h尿量。2016-12-07前1日液體入量3 400 ml、尿量3 200 ml，患者尿量仍較多，但已無明顯煩渴、多飲癥狀；當日胸、腹部CT檢查示左肺下葉占位，雙肺下葉少許纖維化灶，肝臟多發占位，考慮肺癌伴雙肺內、肝臟多發轉移；針對患者肺部原發病再次請腫瘤科會診。2016-12-08 腫瘤科會診意見為：結合病史，考慮診斷為小細胞肺癌伴垂體轉移肝轉移，建議轉入腫瘤科進一步治療；患者家屬拒絕進一步治療，鑒于患者排尿、飲水次數得以控制，本科治療已完善，溝通病情后，予以帶藥出院。其后本科進行電話隨訪，患者病情惡化迅速，于發病3個月后死亡。

圖1 PM典型病例垂體MRI改變Figure 1 Typical changes in pituitary gland of PM patients identified by sellar MRI

1.2 文獻檢索 利用PubMed、ISI Web of Knowledge、中國知網、萬方數據知識服務平臺，檢索時間限定為1990年1月—2017年10月，以“pituitar*/hypophys*”“metasta*”“diabetes insipidus”“垂體”“轉移”“尿崩癥”為關鍵詞，對國內外有關惡性腫瘤垂體轉移引起尿崩癥的文獻進行檢索，范圍僅限于中英文。

1.3 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）患者既往無腫瘤病史，以尿崩癥為首發表現或就診原因。（2）病理學檢查結果為惡性腫瘤；未行病理學檢查，但臨床表現和/或實驗室、影像學檢查提示為惡性腫瘤。（3）臨床資料詳盡：必須包含患者一般情況、鞍區磁共振成像檢查和/或血生化、腺垂體激素、病理學檢查、治療措施及病情轉歸等。排除標準：重復病例。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。計量資料以（）或中位數表示；中位生存時間的計算采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線，計算累積生存率。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 報道以尿崩癥為首發表現病例的文獻有31篇［1，4-33］，其中PM患者41例，結合本院收治的1例以尿崩癥為首發表現的肺癌伴垂體轉移病例，共42例患者。

2.2 一般資料 42例患者中男24例、女18例；年齡11～78歲，平均年齡（56.6±12.7）歲；原發?。悍伟?1例、淋巴瘤3例、白血病1例、腎癌1例、肝癌1例、胰島細胞瘤1例、神經母細胞瘤1例、甲狀腺癌1例、乳腺癌1例、未分化腺癌1例。患者均以尿崩癥為首發表現，就診過程中證實或高度提示惡性腫瘤垂體轉移。

2.3 臨床表現 以P1～P42代表42例患者，11例僅表現為多尿、煩渴，其余患者臨床表現見表1。肺癌患者中，3例（P2、P14、P24）出現呼吸道癥狀，1例（P16）伴隨顱內壓增高；胰島細胞瘤患者（P38）原發部位異位分泌生長激素釋放激素，表現為肢端肥大；9例患者體質量下降。42例患者發生尿崩癥到確認原發病灶時間為2周～1年，中位時間為2.0個月。

2.4 輔助檢查 病理學檢查確診41例患者的原發惡性腫瘤（見表1）；P1拒行經皮穿刺肺活檢，其胸部CT結合血清腫瘤標志物檢查，考慮診斷為小細胞肺癌。腫瘤轉移部位通過病理學檢查、顱腦MRI及胸/腹部CT、骨掃描和其他影像學資料判定，29例患者存在2個以上部位腫瘤轉移（見表1）。26例肺癌患者胸部CT檢查結果顯示僅1例（P15）未見異常，經開顱病理檢查證實P15為小細胞肺癌垂體轉移；21例肺癌患者胸部X線檢查結果顯示9例未見異常。41例患者有明確的鞍區占位，P19下丘腦-垂體區域MRI未見異常（見表1），12例患者復查鞍區腫物顯示其在短期內出現進行性增大。結合多尿、煩渴癥狀與禁水-加壓素試驗結果，41例患者診斷為PM；P19禁水-加壓素試驗為陽性，后發現肺癌多處轉移，予垂體放療后多尿、煩渴癥狀好轉，考慮其CDI是原發灶轉移所致。

實驗室檢查結果顯示26例患者存在腺垂體激素分泌不足，其中21例促甲狀腺激素（TSH）降低，15例黃體生成素（LH）降低，15例泌乳素（PRL）增高，3例ACTH增高，1例GH增高（見表1）。42例患者中11例存在電解質紊亂，其中高鈉血癥4例、低鈉血癥4例、高鈉合并低鉀血癥2例、低鉀血癥1例。

2.5 治療及預后 42例患者中，38例接受不同的治療方案，4例放棄治療（見表1）?；颊咧委熎陂g，8例復查MRI顯示垂體腫瘤增大，2例死亡。患者治療后，18例尿量減少，11例頭痛緩解，10例電解質紊亂得到糾正，6例視力改善，6例垂體占位縮小。

隨訪40例患者，隨訪時間為1～36個月，其中28例死亡、12例存活。42例患者中位生存時間為6.0個月，患者1年、3年累積生存率為22.1%、17.7%，患者生存曲線見圖2。

圖2 42例PM患者生存曲線Figure 2 Survival curve of 42 PM patients

3 討論

PM是中老年系統性惡性腫瘤少見的并發癥，其臨床表現多種多樣，如激素分泌過多引起相應癥候群；因腫瘤壓迫正常垂體而使激素分泌減少；腫瘤直徑＞1 cm可侵犯鞍膈導致頭痛；瘤體向前上方發展可推壓視神經交叉出現視力減退、視野缺損；瘤體向上發展可影響下丘腦而導致尿崩癥、睡眠異常、食欲亢進或減退、性腺功能減退；瘤體向側方發展則可侵入海綿竇，壓迫第3、4、6顱神經引起眼瞼下垂、眼外肌麻痹和復視；瘤內出血（稱為垂體卒中），引起昏睡、昏迷、顱內壓增高［34］。

PM發病率低，僅1.0%～1.5%顱外腫瘤發生垂體轉移［1］。近年來，隨著MRI應用廣泛和醫生更加注重CDI病因診斷，臨床報道PM病例逐年增加。PM患者中，女性以乳腺癌多見，男性以肺癌多見，兒童以生殖細胞腫瘤多見，其他原發病灶包括：消化道、甲狀腺、腎臟及血液系統等，絕大多數惡性腫瘤均可累及垂體［35］。目前PM發生機制與轉移途徑尚未明確，但腫瘤轉移至垂體至少存在4條路徑：（1）通過血行轉移至

鞍膈或垂體實質；（2）轉移至下丘腦或垂體并隨后種植于前后葉；（3）腫瘤首先轉移至斜坡、蝶鞍、海綿竇然后播散到垂體；（4）經顱底直接侵襲轉移［35］。國外一項201例PM患者的臨床研究顯示，50.7%神經垂體受累，15.4%腺垂體受累，33.8%全垂體受累［36］。究其原因，腺垂體由垂體門脈系統及起源于神經垂體的漏斗干下動脈供血，而垂體下動脈直接供血于神經垂體。因此腫瘤經血行轉移易播散至神經垂體，后葉病變可直接浸潤累及前葉。

表1 42例PM患者臨床資料Table 1 Clinical data of 42 PM patients

（續表1）

上述垂體血供方式導致PM常侵犯神經垂體影響抗利尿激素釋放，引起CDI且多以CDI為首發表現。CDI是一種少見的神經垂體疾病，嚴重影響機體水代謝，可造成脫水、電解質紊亂，甚至危及生命。約半數CDI為神經垂體及附近部位腫瘤引起［37］。非腫瘤病因的CDI經去氨加壓素替代治療可控制多尿、煩渴癥狀；但腫瘤或轉移瘤繼發的CDI，如不及早進行病因治療，可危及生命［4］。研究顯示垂體轉移的CDI發生率為42.34%，是PM最常見癥狀［2］。國外研究指出乳腺癌是PM最常見的原發?。?5］，但乳腺癌垂體轉移致CDI卻鮮有報道，可能是以下原因造成的：（1）乳腺癌似乎對腺垂體有更高的親和力，前葉高泌乳素環境有利于乳腺癌細胞增殖，且腺垂體激素缺乏癥狀不易被發現［36］；（2）早期乳腺癌診治技術相對成熟，尤其是芳香化酶抑制劑的臨床應用，顯著降低遠端垂體轉移可能；（3）人種差異可能會影響乳腺癌垂體轉移的臨床表現［38］。臨床上也有PM患者表現出一過性CDI，其原因可能是：（1）神經垂體纖維組織再生；（2）腫瘤蔓延前葉而出現全垂體功能減退，而低皮質醇水平與ACTH缺乏可掩蓋CDI癥狀［12］。

本研究結果顯示，26例患者存在不同程度的腺垂體激素分泌不足，其中10例僅有激素水平下降，而無乏力、食欲不振、淡漠、怕冷等腺垂體功能低下的臨床表現。另有15例PRL增高，3例ACTH增高，1例GH增高，原因如下：（1）瘤體壓迫垂體柄和垂體門脈血供而使PRL增高；（2）胰島細胞瘤、嗅神經母細胞瘤等原發腫瘤本身具有內分泌功能。對PM可疑患者，腺垂體激素試驗應納入常規檢查，目的在于早期發現、預防垂體危象。另外，血電解質檢查也不容忽視。尿崩癥嚴重影響人體內水代謝，造成高滲性失水，引起高鈉血癥。而出現尿崩癥的PM患者還可發生低鈉血癥，其原因可能是：（1）高滲失水后補充水分過多，引起稀釋性低鈉血癥；（2）伴腺垂體功能減退，垂體-腎上腺軸功能失調，造成低滲性失水，引起缺鈉性低鈉血癥。本研究結果顯示，3例患者存在低鉀血癥，其病因可能為異源性ACTH綜合征引起腎臟失鉀。

確診PM須行病理檢查，目前垂體病理檢查主要采用兩種方法，即鼻內鏡下經鼻蝶垂體活檢與開顱病理檢查，前者操作難度大，可由于取材部位不準確而致誤診。并且轉移瘤血供豐富，鼻內鏡下經鼻蝶垂體活檢或致出血甚至垂體卒中［39］，而只有達到手術指征時，才能對患者開顱進行病理檢查。因此，臨床醫生多采用排除性診斷方法，而患者臨床表現及鞍區影像學改變通常是診斷PM的重要依據。

PM影像學檢查存在一些特殊表現，其主要特點有［40］：（1）多位于神經垂體和/或垂體柄，可單發或伴顱內多發轉移；（2）CT檢查常顯示鞍區等密度或稍高密度占位影，增強掃描后呈均勻或不均勻強化；（3）MRI檢查常顯示腫物騎跨鞍膈，向鞍內和鞍上生長，形似啞鈴（見圖1A、C），垂體柄增粗，T1加權成像（T1WI）示神經垂體高信號減少或消失（見圖1A）；腺垂體受累時，可見殘存組織，多不對稱，累及周圍結構（見圖1B），常浸潤漏斗隱窩，破壞不均，增強掃描靜脈期強化程度下降。如條件允許，可考慮行核醫學檢查。對于各類惡性腫瘤垂體轉移，正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）具有重要的診斷價值，可協助判斷原發腫瘤的性質、部位、垂體占位與原發腫瘤的關系，即垂體占位與遠處腫瘤無關或是由腫瘤轉移導致垂體占位。對于影像學檢查初診陰性患者，亦要保持警覺，密切隨訪。

由于PM患者垂體柄與神經垂體經常受累，因此臨床上需與以下疾病鑒別：（1）淋巴細胞性垂體炎：該病多發于妊娠后期或產后女性，常表現為頭痛急性發作，MRI顯示彌漫性、對稱性垂體增大，向鞍上呈“舌狀”延伸，平掃示等信號或低信號，增強呈均勻強化，有自發緩解傾向，免疫抑制或激素治療有效［41］；（2）垂體腺瘤：年輕女性多見，常無尿崩癥，多出現泌乳素增高癥狀，MRI顯示垂體上緣膨出，腺瘤多生長在垂體一側，可伴垂體柄偏移，事實上僅1%足夠大的垂體腺瘤累及垂體柄和/或引起CDI，最常見的垂體腺瘤是泌乳素瘤，多巴胺受體激動劑有顯著療效［42］。PM患者多＞50歲，可查出原發病灶，但仍有13% PM來源不明［2］，瘤體呈破壞性生長，相同大小轉移瘤較垂體炎、腺瘤癥狀更嚴重，且病情進展迅猛，短期內可突破鞍膈。PM患者全身狀況差，常伴乏力、食欲不振，早期出現CDI是鑒別PM與垂體腺瘤的最重要依據。且研究認為，顱神經損傷致眼球運動異常和/或CDI是PM的獨立預測指標［43］。

一般而言，顱外腫瘤發生垂體轉移時，已在體內廣泛轉移［44］，本研究結果顯示，29例PM患者已確認存在2個以上部位轉移。由于患者就診時絕大多數處于晚期，各種治療措施的目的在于改善癥狀和提高生存質量，其包括腫瘤切除手術、全身化療、垂體放射治療、視交叉減壓手術與鞘內注射［12］。此外，對有CDI表現的PM患者輔以激素替代治療有助于減少尿量，提高生活質量。

對于PM患者是否應采取積極治療仍存在爭議，有研究表示PM生存期取決于原發癌灶情況，其中位生存時間為6～7個月，是否手術治療對預后的影響無差異［36］；也有研究認為盡管PM預后較差，但及早行放療或垂體手術可改善癥狀、提高生活質量、延長生存時間［45］。本研究結果顯示，42例PM患者中位生存時間為6.0個月，與相關研究較一致［36］。本研究31例患者接受過手術、放療、化療、γ刀等綜合治療，病情曾暫時緩解，垂體占位縮小、尿崩癥減輕，但最終預后差，多數患者因腫瘤廣泛轉移而死于全身衰竭。由于本研究納入例數有限，難以比較不同治療方案對PM預后的影響，今后將進一步增加臨床樣本量及納入后續發表的文獻以完善該研究。

綜上所述，PM是一種少見且預后較差的腫瘤相關并發癥，尿崩癥可作為PM患者的首發表現，甚至唯一癥狀。在診治CDI或癌癥時，醫生除關注引起主要癥狀的局部病變外，還應考慮全身系統性疾病的影響，特別是以CDI為首發表現的中老年患者，查出垂體占位時，如伴有其他部位病灶，應考慮垂體病變是否與腫瘤轉移相關。

作者貢獻：王諾金負責收集病例資料、整理數據，撰寫論文；張楠、唐松濤負責收治患者；鄧大同負責分析影像資料；章秋負責選題和設計，文章審閱和修改。

本文無利益沖突。

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