血漿腦鈉肽聯合氨基末端腦鈉肽前體與常規心功能指標對心臟外科瓣膜置換術患者預后的預測價值研究

譚今，于濤，黃克力*，劉科，楊倩

目前，心臟外科瓣膜置換術的長期療效逐漸引起臨床上極大關注。雖然心臟外科瓣膜置換術的成功率逐漸提高，患者心功能顯著改善，但患者術后可能會出現人工瓣膜衰壞、瓣周漏、人工瓣膜性心內膜炎等并發癥，從而導致患者需進行二次換瓣或死亡［1］。王寅等［2］研究報道心臟外科瓣膜置換術后并發癥發生的風險與患者年齡、術前心功能分級等因素有關。有研究結果顯示左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）等常規心臟超聲檢測指標可以預測心臟外科瓣膜置換術后患者并發癥發生的風險［3］。但測定常規心功能指標的方法（如超聲心動圖、核素心血池顯像及有創的左心室造影等）均存在一定缺陷。血漿腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）均是心臟神經內分泌肽激素，具有t1/2長、個體變異小、易于準確測量等優點，成為近年心臟外科生化指標的研究熱點［4］。大量研究報道血漿BNP水平與左心室射血分數（LVEF）存在明顯的相關性，可以用來評價左心室功能；亦有臨床研究顯示血漿BNP在預測心肌梗死患者的遠期預后方面有重要的臨床意義［5-6］。李春芝等［7］研究表明血漿NT-proBNP對于心瓣膜病患者惡性心律失常具有良好的預測價值。但是，有關血漿BNP和NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的研究鮮有報道。因此，本研究探索血漿BNP和NT-proBNP對心臟外科瓣膜置換術患者預后的預測價值，并將其與常規心功能指標的預測能力進行比較，以期為臨床提供更有價值的預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年8月—2016年2月四川省人民醫院心臟外科心瓣膜病患者138例為研究對象，均由風濕性心臟病引起。其中男75例，女63例；年齡10～63歲，平均年齡（39.8±5.6）歲；紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ級49例、Ⅲ級56例、Ⅳ級33例；體質指數（BMI）為（25.2±3.0）kg/m2。本研究經本院倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）主要為左房室、主動脈瓣受累，符合心臟外科瓣膜置換術指征［8］；（2）初次實施心臟外科瓣膜置換術。排除標準：（1）入院期間發生急性心肌梗死、惡性心律失常；（2）合并其他心血管疾病如高血壓、冠心病；（3）患有心力衰竭；（4）免疫功能異常；（5）溶血性貧血。

1.3 研究方法

1.3.1 一般臨床資料收集 入院時，測量并記錄患者性別、年齡、NYHA心功能分級、BMI等一般臨床資料。

1.3.2 手術方式 患者均行常規心臟停跳體外循環心臟外科瓣膜置換術。術中灌注冷心肌停跳液并于心肌表面放置冰屑進行心肌保護，阻斷時間為39～97 min，平均阻斷時間為（66.3±30.9）min，體外循環時間為55～184 min，平均體外循環時間（83.4±35.0）min，人工瓣膜安裝成功后行間斷縫合術。術后行常規抗凝及抗生素治療，服用抗凝劑華法林。

1.3.3 術后檢查指標 術后1周內進行常規檢查，其LVEDD、LVESD、左心房內徑（LAD）、LVEF采用超聲心動圖或左心室造影法進行檢測；常規心功能生化指標如肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、乳酸脫氫酶1（LDH-1），分別采用瓊脂糖凝膠電泳法和賴氏比色法測定。血漿BNP和NT-proBNP分別采用放射免疫法和酶聯免疫吸附試驗法測定。

1.3.4 隨訪及分組 對患者進行為期18個月的隨訪，首次隨訪時間為患者出院后1個月，之后每1個月隨訪1次，采用電話隨訪或門診復查。隨訪時，記錄隨訪期間發生不良預后的例數、刪失例數、醫生診斷結果等。終點事件為患者隨訪期間發生的不良預后事件，其包括：人工瓣膜衰壞、瓣周漏、人工瓣膜性心內膜炎、二次手術、再次換瓣、出血（如腦出血、胃出血、牙齦出血等）、血栓栓塞、惡性心律失常以及上述事件導致的死亡等。刪失定義為患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。隨訪期間發生預后不良事件的患者為預后不良組，患者治療后好轉為預后良好組。隨訪結束后，整理可能影響兩組患者隨訪結果的因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用（）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用單因素、多因素Cox回歸分析分析心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響因素；根據受試者工作特征（ROC）曲線下面積評估各指標預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果及心臟外科瓣膜置換術患者的生存曲線分析 隨訪終止時，138例患者中有14例刪失，其余124例中有73例預后良好（即預后良好組），51例預后不良（即預后不良組）。預后不良組中，惡性心律失常21例、出血17例、血栓栓塞5例、人工瓣膜性心內膜炎3例、人工瓣膜衰壞2例、死亡2例、瓣周漏1例。患者不良預后發生率為41.1%（51/124，見圖1）。

圖1 心臟外科瓣膜置換術患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the patients with heart valve replacement surgery

2.2 心臟外科瓣膜置換術患者預后影響因素的單因素Cox回歸分析 以生存結局為因變量（賦值：1=出現終點事件，2=未出現終點事件及失訪），以性別（賦值：1=男，2=女）、年齡（賦值：實測值）、NYHA心功能分級（賦值：1=Ⅱ級，2=Ⅲ級，3=Ⅳ級）、BMI（賦值：實測值）、LVEDD（賦值：實測值）、LVESD（賦值：實測值）、LAD（賦值：實測值）、LVEF（賦值：實測值）、CK-MB（賦值：實測值）、LDH-1（賦值：實測值）、血漿BNP（賦值：實測值）、NT-proBNP（賦值：實測值）為自變量，進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，NYHA心功能分級、LVEDD、LVEF、CK-MB、血漿BNP、NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響因素（P＜0.05，見表1）。

2.3 心臟外科瓣膜置換術患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析 以生存結局為因變量（賦值：1=出現終點事件，2=未出現終點事件及失訪），NYHA心功能 分 級、LVEDD、LVEF、CK-MB、 血 漿 BNP、NT-proBNP為自變量（NYHA心功能分級賦值為1=Ⅱ級，2=Ⅲ級，3=Ⅳ級，其余變量賦值為實測值），進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響因素（P＜0.05，見表 2）。

表1 心臟外科瓣膜置換術患者預后影響因素的單因素Cox回歸分析Table 1 Univariate Cox regression analysis of the factors associated with postoperative prognosis of patients with heart valve replacement surgery

表2 心臟外科瓣膜置換術患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the factors associated with postoperative prognosis of patients with heart valve replacement surgery

2.4 LVEDD、血漿BNP、NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的臨床價值 LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的ROC曲線下的面積分別為0.774、0.814、0.80（見圖2）。血漿BNP聯合NT-proBNP 預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的ROC曲線下面積為0.856，其特異度為78.9%，靈敏度為83.6%（見圖3）。

3 討論

心臟外科瓣膜置換術是治療嚴重瓣膜病的方法，臨床應用廣泛，能明顯延長患者的生存期并提高其生活質量［1］。目前，臨床根據患者病情常采用機械瓣膜或生物瓣膜，生物瓣膜適于55歲以上老年人，雖具有良好的血流動力學特性，但其壽命較短，大部分患者可能面臨二次手術；而機械瓣膜結實、耐久性好、壽命長，但患者需終身抗凝且存在潛在血栓栓塞和出血風險。但瓣膜材料、病情嚴重程度、患者自身體質等多種復雜原因致使患者行心臟外科瓣膜置換術后常有瓣膜結構性衰壞、瓣膜血栓、瓣周漏、永久性瓣膜相關損害等并發癥，給患者帶來極大負擔［9-10］。基于此，心臟外科瓣膜置換術患者的遠期隨訪及預后預測的研究備受關注。目前，超聲心動圖測量指標可反映患者心功能狀況，在一定程度上能較好地評價術后左心功能受損或恢復的程度，但其僅能觀察現狀，尚不足以預測術后遠期不良事件的發生。ZHANG等［11］研究提示，CK-MB、LDH-1與心瓣膜病患者術后轉歸存在聯系，可作為判斷患者預后的輔助指標，然而其受多種心臟疾病、炎性感染影響，特異度不高。因此，本研究通過心臟超聲檢測與實驗室檢查相結合，對患者術后的心功能指標進行檢測、評價，并構建預測模型來探討哪些指標對患者心臟外科瓣膜置換術后并發癥發生具有較好的預測價值，以期為臨床上早期采取相應干預措施、降低術后并發癥的發生風險、提高患者的生命質量提供依據。

圖2 LVEDD、血漿BNP、NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的ROC曲線Figure 2 ROC curve of LVEDD，plasma BNP and NT-proBNP in predicting the prognosis of patients with heart valve replacement surgery

圖3 血漿BNP聯合NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后的ROC曲線Figure 3 ROC curve of plasma BNP combined with NT-proBNP in predicting the prognosis of patients with heart valve replacement surgery

本研究對138例患者進行隨訪的結果顯示，患者不良預后多見于惡性心律失常與出血，與文獻報道一致［12］。預后不良率為41.1%，提示預后不良率較高。分析可能影響患者預后的因素包括患者性別、年齡、NYHA心功能分級、BMI、左心功能檢測指標、常規生化指標及血漿BNP、NT-proBNP。性別、年齡、BMI能綜合反映不同患者的免疫水平，年齡和BMI較大的女性可能術后并發癥發生的風險較大；NYHA心功能分級反映了患者的心功能，不同心功能患者的心室重構和心功能受損程度不同，發生惡性心律失常、心力衰竭等并發癥的風險也不相同，NYHA心功能分級越高心功能越差，發生并發癥的風險可能越大［13］。LVEDD、LVESD、LAD、LVEF均是常用的反映患者左心功能的心臟超聲檢測指標，且多個研究表明其與心臟外科瓣膜置換術后患者并發癥的發生有關聯［14］。生化指標則有常規心肌酶譜的部分指標CK-MB、LDH-1，其反映了患者心肌梗死或者心肌炎的發生情況，因此其水平的變化可能可預測術后并發癥的發生；有研究表明血漿BNP、NT-proBNP等對心力衰竭、心肌梗死、惡性心律失常具有一定的預測價值［14］，因此推測其可以用來預測心瓣膜病患者術后并發癥的發生風險。本研究將上述因素逐一納入單因素Cox回歸分析中，結果表明NYHA心功能分級、LVEDD、LVEF、CK-MB、血漿BNP、NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響因素，但由于測量偏倚、混雜偏倚等的存在，尚需進一步分析驗證。性別、年齡、BMI等基線資料與患者預后不存在相關性，這可能是由于研究對象的上述指標在預后良好組和預后不良組中的分布無統計學差異；以往的研究表明LAD、LVESD是室性期前收縮發生的主要危險因素［15］，但不是心臟外科瓣膜置換術患者術后轉歸的影響因素。RODRIGUES等［16］的研究發現LDH-1雖然是反映心肌梗死或心肌炎的一個良好指標，但本研究中其與心臟外科瓣膜置換術患者并發癥的發生無差異，可能是其特異度不高或本研究樣本不足所導致。

為進一步分析單因素Cox回歸分析的影響因素對心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響，并分析各因素對疾病預后的影響程度，本研究將單因素Cox回歸分析有統計學意義的因素全部納入多因素Cox回歸分析中，結果顯示LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP是心臟外科瓣膜置換術患者預后的影響因素。LVEDD對左心功能的監測較為準確，臨床常用。血漿BNP和NT-proBNP是心功能檢測指標中特異度較高的一類，其單獨預測的價值在既往研究中亦有所體現［17-19］。而NYHA心功能分級在本研究中未能作為患者預后的獨立預測指標，可能由于其判定帶有明顯的主觀性，且這一標準受其他疾病的影響，尤其是肺部疾病。LVEF作為心臟外科瓣膜置換術患者預后的預測指標并不理想，可能由于瓣膜病變患者的病變程度不同。因此，只通過LVEF評價心瓣膜病患者的心功能偏差較大，也無法預測左心室收縮功能，提示其應結合其他超聲指標以及患者身體情況綜合考慮，對心臟收縮功能進行全面完整地評價。CK-MB在經過多因素校正后，與不良預后的發生無差異，可能是因為該指標與血漿BNP和NT-proBNP具有共同的作用通路，或者與本研究隨訪患者中發生心肌梗死并發癥的例數較少有關。本研究采用ROC曲線評估LVEDD、血漿BNP和NT-proBNP預測心臟外科瓣膜置換術患者預后，結果顯示血漿BNP及NT-proBNP對心臟外科瓣膜置換術患者預后的預測能力較好；其聯合預測的ROC曲線下面積更高，提示其作為心臟外科瓣膜置換術患者預后的監測指標可能較為理想，可用以評估患者不良預后發生風險。

本研究尚有一定的局限性：（1）隨訪時間較短，一般瓣膜衰壞需要的時間長達5～10年，不良預后率可能被低估；（2）病變的瓣膜類型不同對結局也可能產生影響，而本研究并未對此細分。筆者將在日后的研究中盡可能繼續追訪上述患者，進一步觀察遠期結局，同時將盡可能在擴大樣本量之后，對研究對象的瓣膜病變類型進行細分，再次進行進一步驗證分析，以期為研究結論提供強有力的證據支持。

綜上所述，血漿BNP聯合NT-proBNP能更有效地評估心瓣膜病患者術后情況，其對患者不良預后的發生具有較好的預測能力，臨床有望通過術后嚴密監測心臟外科瓣膜置換術患者的血漿BNP和NT-proBNP水平，早期對患者進行恰當的治療和管理，預防并發癥發生或將其風險降到最低，提高患者健康壽命年和生存率。

作者貢獻：譚今進行文章的構思與設計、數據收集與整理；劉科進行數據收集與整理；于濤進行統計學處理、分析結果與解釋；譚今、黃克力進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文及修訂，同時對文章整體負責，監督管理；楊倩進行英文的修訂。

本文無利益沖突。

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