增生硬化性IgA腎病伴貧血患者的臨床病理特征及預后研究

程根陽 ，王云 ，袁文明 ，張麗潔 ，肖靜 ，2，趙占正 ，2

IgA腎病（IgAN）是以腎小球系膜區(qū)IgA沉積為主要病理特征的原發(fā)性腎小球疾病，臨床和病理表現(xiàn)多樣，預后各不相同［1-3］。增生硬化性IgAN是IgAN中病理表現(xiàn)相對較重的類型，多見于青中年，臨床表現(xiàn)以腎炎綜合征為主，且高血壓發(fā)生率較高，腎小球、腎小管及腎間質(zhì)慢性化損傷嚴重，病情容易進展至終末期腎臟病（ESRD）［4］。研究表明，IgAN患者的血紅蛋白與腎臟組織病理學改變及預后相關(guān)［5］。對于增生硬化性IgAN的病理類型，目前國內(nèi)尚缺乏大樣本、長期隨訪的臨床研究。本研究旨在分析增生硬化性IgAN伴貧血患者的臨床病理特征、貧血在疾病進展中的作用和患者腎臟預后情況，以期為增生硬化性IgAN的治療和預后提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1月—2016年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎活檢確診的增生硬化性IgAN患者261例為研究對象，其中男170例（65.1%），女91例（34.9%）；年齡18～76歲，平均年齡（34.2±9.5）歲。納入標準：（1）腎臟病理組織腎小球數(shù)≥10個；（2）腎穿刺活檢時初始估算腎小球濾過率（eGFR）＞15 ml·min-1·（1.732）-1。排除標準：（1）過敏性紫癜腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN；（2）合并其他類型原發(fā)性腎小球疾病；（3）合并惡性腫瘤或其他嚴重臟器疾病；（4）臨床或病理資料不完整。本研究通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學科研倫理委員會的批準，患者均為自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者性別、年齡、血壓（收縮壓、舒張壓）。

1.2.2 實驗室檢查 收集患者的臨床指標，主要包括血糖、血紅蛋白、尿素、血肌酐、eGFR、尿酸、清蛋白、膽固醇、三酰甘油、血磷、血鈣、24 h尿蛋白定量。eGFR計算公式采用EPI公式評估［6］。

1.2.3 腎組織病理檢查 腎組織標本常規(guī)行蘇木素-伊紅（HE）、過碘酸雪夫反應(yīng)（PAS）、六胺銀（PASM）、馬松（Masson）染色。采用免疫熒光染色法檢查腎組織免疫球蛋白的沉積情況。球性硬化、節(jié)段硬化、腎小球總硬化、新月體計數(shù)參照《梅奧診所/腎臟病理學會關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識》［7］。病理診斷參照IgAN牛津分型標準［8］：（1）系膜細胞增生（M）：腎小球系膜區(qū)超過3個系膜細胞為M，＞50%為M1；（2）內(nèi)皮細胞增生（E）：無為E0，有為E1；（3）節(jié)段性硬化或粘連（S）：無為S0，有為S1；（4）腎小管萎縮/腎間質(zhì)纖維化（T）：＜25%為T0，25%～50%為T1，＞50%為T2。病理診斷均由專職病理醫(yī)師在未知患者臨床結(jié)局情況下重新閱片獲得。

1.2.4 隨訪內(nèi)容 以腎活檢日期為起點，隨訪至2017-06-01。患者每3～6個月至本院復查血壓、24 h尿蛋白定量、血常規(guī)等指標。

1.2.5 研究終點 （1）與基礎(chǔ)值比較，血肌酐翻倍或eGFR下降≥50%；（2）進展至ESRD或死亡。ESRD定義為 eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1或開始行腎臟替代治療（包括血液透析、腹膜透析、腎移植）。

1.2.6 增生硬化性IgAN患者分組 依據(jù)WHO推薦，海平面水平地區(qū)的年齡≥15歲的男性血紅蛋白＜130 g/L或成年非妊娠女性血紅蛋白＜120 g/L，可診斷為貧血［9］。按照上述標準將患者分成貧血組（100例）和非貧血組（161例）。按血紅蛋白＜30 g/L、30～59 g/L、60～90 g/L、＞90 g/L分極重度、重度、中度、輕度貧血［10］。按慢性腎臟病（CKD）分期標準〔參照國際公認的2012年美國腎臟基金會制定的改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南［11］〕發(fā)現(xiàn)CKD3期患者最多〔179例（68.6%），其中非貧血95例（53.0%），輕度貧血71例（39.7%），中度貧血13例（7.3%），無重度、極重度貧血患者〕，而CKD1、2、4期患者人數(shù)較少（CKD1期15例，CKD2期47例，CKD4期20例）。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗進行比較；采用多因素Cox比例風險模型分析增生硬化性IgAN患者進展至ESRD的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及實驗室、病理檢查指標比較 貧血組患者eGFR、清蛋白、血鈣低于非貧血組，尿素、血肌酐、血磷、24 h尿蛋白定量、腎小球總硬化比例、T1/T2發(fā)生率高于非貧血組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組性別、年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、尿酸、膽固醇、三酰甘油、球性硬化比例、節(jié)段硬化比例、新月體比例、M1發(fā)生率、E1發(fā)生率、S1發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1～2）。

2.2 貧血對增生硬化性IgAN預后的影響 以腎活檢日期為起點，隨訪至2017-06-01，中位隨訪時間為11（6，21）個月。75例（28.7%）患者發(fā)生終點事件，其中70例（93.3%）患者進展至ESRD，5例（6.7%）患者eGFR下降≥50%。增生硬化性IgAN伴貧血患者發(fā)生終點事件45例（45.0%），高于非貧血組的30例（18.6%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=67.300，P＜0.001）。生存曲線分析顯示：貧血組腎臟累積生存率低于非貧血組（χ2=30.307，P＜0.001，見 圖 1）；CKD3期 不 同 貧血程度患者腎臟累積生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=22.066，P＜0.001，見圖 2）。

2.3 增生硬化性IgAN進展至ESRD的多因素Cox比例風險模型分析 以患者隨訪期間發(fā)生ESRD與否為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以貧血、24 h尿蛋白定量、腎小球總硬化比例、T為自變量，自變量賦值情況如下：貧血（否=0，是=1），T（＜25%=0，25%～50%=1，＞50%=2），余變量均為實際值。調(diào)整性別、年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、尿素、血肌酐、eGFR、尿酸、清蛋白、膽固醇、三酰甘油、血磷、血鈣、球性硬化比例、節(jié)段硬化比例、新月體比例、M、E、S后，代入多因素Cox比例風險模型進行分析。結(jié)果顯示：貧血、24 h尿蛋白定量、腎小球總硬化比例、T是增生硬化性IgAN進展至ESRD的危險因素（P＜0.05，見表3）。

3 討論

IgAN是目前亞洲最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，30%的患者在確診后10～20年逐漸進展為腎衰竭［2］。增生硬化性IgAN病理表現(xiàn)相對較重，多見于青中年，常伴高血壓、蛋白尿，病情容易進展至ESRD［4］。目前國內(nèi)尚缺乏這一病理類型的大樣本隨訪性臨床研究。隨著腎功能的減退，貧血的發(fā)生率逐漸升高［12-13］。研究表明，IgAN患者的血紅蛋白與腎臟組織病理學改變及預后相關(guān)［5］，但關(guān)于貧血在增生硬化性IgAN疾病進展中的作用報道較少。因此，本研究分析增生硬化性IgAN伴貧血患者的臨床病理特征及預后，以期為臨床醫(yī)生提供借鑒，對提高腎臟存活率有積極的意義。

本研究結(jié)果顯示貧血組的eGFR低于非貧血組，尿素、血肌酐高于非貧血組。既往研究表明貧血可加重組織器官的缺血缺氧，加重患者腎功能的損害［13］。何婷等［14］發(fā)現(xiàn)貧血是IgAN的危險因素，貧血的嚴重程度與eGFR和基礎(chǔ)腎臟疾病的原因有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)貧血患者24 h尿蛋白定量較高，清蛋白較低，24 h尿蛋白定量是患者進展至ESRD的獨立危險因素。熊揚眉等［15］對866例CKD患者研究發(fā)現(xiàn)，24 h尿蛋白定量與CKD患者貧血獨立相關(guān)，是CKD患者貧血的影響因素，尿蛋白越多貧血風險越大。蛋白尿可通過介導腎小管間質(zhì)纖維化使分泌促紅細胞生成素（EPO）的腎間質(zhì)細胞受損，EPO量絕對不足，紅細胞生成減少［15］。尿蛋白的流失造成清蛋白降低，各種轉(zhuǎn)運蛋白減少。而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是CKD貧血管理的重要監(jiān)測指標，其可以有效評估循環(huán)中促紅細胞生成的可利用鐵的情況［16］。低蛋白血癥時造血原料不足，轉(zhuǎn)鐵蛋白的流失可加重貧血［15］。本研究發(fā)現(xiàn)貧血患者血鈣低、血磷高。既往研究表明鈣磷代謝紊亂與貧血患病率有關(guān)［17］，低血鈣可刺激甲狀旁腺合成和釋放甲狀旁腺激素（PTH），高水平的PTH使細胞內(nèi)鈣離子超載，最終增加紅細胞膜的滲透脆性而引起貧血［18］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的產(chǎn)生原因與機體高磷血癥、鈣代謝失衡等具有顯著相關(guān)性，而甲狀旁腺功能亢進是導致腎性貧血的主要原因［19］。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的血壓、尿酸無明顯差異，可能與這一病理類型患者較常發(fā)生高血壓、高尿酸有關(guān)。

表2 兩組病理檢查指標比較Table 2 Comparison of pathological parameters between the two groups

圖1 兩組患者的腎臟生存曲線Figure 1 Survival analysis of the cumulative renal survival rate of anemia and non-anemia groups

圖2 增生硬化性IgA腎病CKD 3期患者的腎臟生存曲線Figure 2 Survival analysis of the cumulative renal survival rate of stage 3 proliferative and sclerosing IgA nephropathy patients

表3 增生硬化性IgAN進展至ESRD的多因素Cox比例風險模型分析Table 3 Multivariate Cox hazards regression analysis of the risk factors for proliferative and sclerosing IgA nephropathy developing into end-stage renal disease

有研究發(fā)現(xiàn)在IgAN患者中血紅蛋白與腎臟病理損傷指標呈負相關(guān)，血紅蛋白是T的獨立保護因素，貧血可加重IgAN患者的臨床和病理改變［14，20-21］。本研究結(jié)果顯示，貧血組患者腎小球總硬化比例、T1/T2發(fā)生率高于非貧血組。貧血加重病理損傷的機制：患者血紅蛋白降低，循環(huán)中攜氧能力下降，機體處于缺氧狀態(tài)，腎小管間質(zhì)一方面對該缺氧狀態(tài)敏感，另一方面在低氧誘導因子l（HIF-1）的調(diào)節(jié)下，腎小管周圍間質(zhì)細胞合成EPO增多，但同時HIF-1會刺激一些因子如血小板衍生因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的產(chǎn)生，這些因子拮抗EPO的合成，誘導系膜細胞增生、間質(zhì)纖維化從而加重腎臟損傷［14］。潘明明等［22］發(fā)現(xiàn)貧血情況下組織缺氧，通過激活HIFs刺激EPO產(chǎn)生增加，促進紅細胞生成，而這一應(yīng)答系統(tǒng)在CKD患者中嚴重受損，從而加重病理損傷。既往研究發(fā)現(xiàn)新月體與IgAN血紅蛋白相關(guān)［14，21］，但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者新月體比例有差異，可能與納入患者例數(shù)較少有關(guān)。eGFR下降、蛋白尿、腎臟嚴重病理損傷已被多數(shù)研究證實是導致IgAN進展至ESRD最重要的危險因素［1-3］。本研究多因素Cox比例風險模型分析結(jié)果顯示貧血是增生硬化性IgAN患者進展至ESRD的危險因素，與既往發(fā)現(xiàn)的貧血加重IgAN患者的臨床病理改變結(jié)果相吻合［20-21］，表明貧血在增生硬化性IgAN的病情進展中起重要作用。

本研究是關(guān)于增生硬化性IgAN患者的回顧性研究，對CKD1～4期患者的臨床病理特征及隨訪結(jié)果進行分析，而國內(nèi)報道較少。本研究也有一定的局限性：以單中心醫(yī)療機構(gòu)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，未進行流行病學調(diào)查，樣本量有限、隨訪時間短等可能造成研究結(jié)果偏倚，有待進一步研究和隨訪。

綜上所述，貧血組的臨床病理損傷明顯重于非貧血組，貧血程度越重患者腎臟累積生存率越低。貧血是增生硬化性IgAN病情進展的獨立危險因素，及早發(fā)現(xiàn)并糾正貧血，可延緩腎功能惡化進展，改善患者預后。

作者貢獻：程根陽進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；王云進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學處理，并撰寫論文；袁文明、張麗潔進行結(jié)果的分析與解釋；肖靜、趙占正進行論文的修訂；程根陽負責文章的質(zhì)量控制及審校；程根陽、王云對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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