結直腸癌患者靶標基因檢測與化療敏感性的相關性研究*

郭 軼，廖 剛，盧小剛△

(1.重慶市中醫院普外科 400021；2.重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科 400016)

結直腸癌(CRC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率逐年增高，手術聯合放、化療是治療CRC的主要方法[1]。隨著循證醫學的發展，輔助化療已經成為進展期CRC術前和術后治療的重要手段之一[2]。當前CRC的主要化療方案包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案(FOLFOX方案)，伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案(FOLFIRI方案)，奧沙利鉑、卡培他濱方案(XELOX方案)，3種方案均存在不同程度的胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性等不良反應，如何更準確、合理地為CRC患者選擇化療方案成為臨床醫生面臨的難題之一[3]。隨著腫瘤相關基因研究的深入，腫瘤基因與化療藥物的相關性研究也越來越廣泛，化療藥物敏感性相關基因檢測可能為患者化療藥物的選擇提供指導并評估其預后[4]。本研究檢測CRC患者相關標靶基因的表達，并根據相應檢查結果制定化療方案，隨訪觀察患者化療效果和不良反應發生率，并與CRC常規化療患者進行比較，分析二者之間的差異，以期找到標靶基因與化療敏感性的相關性，為其臨床應用提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年10月至2016年2月重慶市中醫院和重慶醫科大學附屬第一醫院收治的85例術前新輔助化療或術前術后伴遠處轉移的CRC患者分為兩組，常規化療組41例，男25例，女16例，平均年齡(50.0±6.7)歲；基因檢測組44例，男27例，女17例，平均年齡(53.0±8.5)歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基因檢測 基因檢測組收集患者血液及組織標本送基因檢測公司進行X線片修復交叉互補基因1(ERCC1)、胸苷酸合成酶基因(TYMS)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶基因1A1(UGT1A1)檢測。

1.2.2化療方案選擇 常規化療組按《美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南》[5]推薦選擇化療方案，基因檢測組按基因檢測結果選擇化療方案。

1.2.3化療療效及化療不良反應評價 依照WHO腫瘤化療療效評估標準(RECIST)，以腫瘤完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進展(PD)4個等級評價化療效果[6]。依照WHO腫瘤化療不良反應分級標準評價化療不良反應[7]。

1.3統計學處理 采用SPSS 16.0 軟件進行數據分析處理，計數資料以例數或百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1基因檢測組ERCC1、TYMS和UGT1A1基因檢測結果 本組44例患者中，ERCC1低表達19例(43.2%)，中表達10例(22.7%)，高表達15例(34.1%)；TYMS低表達11例(25.0%)，中表達11例(25.0%)，高表達22例(50.0%)；UGT1A1低風險26例(59.1%)，中風險15例(34.1%)，高風險3例(6.8%)。

2.2兩組化療方案選擇比較 常規化療組41例患者中，選擇FOLFOX方案18例(43.9%)，選擇XELOX方案17例(41.5%)，選擇FOLFIRI方案6例(14.6%)，選擇卡培他濱單藥化療0例(0.0%)；基因檢測組44例患者中，選擇FOLFOX方案12例(27.3%)，選擇XELOX方案11例(25.0%)，選擇FOLFIRI方案10例(22.7%)，選擇卡培他濱單藥化療11例(25.0%)。兩組化療方案選擇比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3兩組化療有效率比較 常規化療組CR 2例(4.9%)，PR 16例(39.0%)，NC 21例(51.2%)，PD 2例(4.9%)；基因檢測組CR 3例(6.8%)，PR 19例(43.2%)，NC 20例(45.5%)，PD 2例(4.5%)。兩組化療有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4兩組化療不良反應分布情況 見表1。常規化療組血液系統、胃腸道、神經毒性不良反應患者分布與基因檢測組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；常規化療組肝腎功能和皮膚不良反應患者分布與基因檢測組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組化療不良反應患者分布情況(n)

組別n肝腎功能0級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級皮膚0級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級神經毒性0級Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級常規化療組4126150003560002511500基因檢測組443113000404000359000P>0.05>0.05<0.05

3 討 論

CRC是最常見的腫瘤之一，腫瘤復發與轉移是CRC患者死亡的主要因素，手術聯合放、化療是CRC的主要治療方法[2]。新輔助化療已經成為進展期CRC術前和術后的重要治療手段之一。但化療藥物有多種不良反應，對患者機體有較大損害，為進一步提高化療效果及減少化療不良反應，選擇合理的、個體化的化療方案對患者越來越重要。隨著基因研究的深入，多種腫瘤相關基因被發現，腫瘤相關基因的作用機制也被逐漸闡明，腫瘤基因與化療藥物的相關性研究也越來越廣泛。因此，對CRC患者進行化療藥物敏感性相關基因的檢測，可能為化療藥物的選擇提供指導并評估其預后。有研究報道，ERCC1基因及其基因多態性與鉑類化療藥物的敏感性密切相關[8]；MSI基因及其基因多態性與氟尿嘧啶類化療藥物的敏感性密切相關[9-10]；UGT1A1基因及其基因多態性與拓撲異構酶抑制劑類化療藥物的毒性密切相關[11]。當前，CRC主要的化療方案中又以鉑類、氟尿嘧啶類及拓撲異構酶抑制劑類藥物為主要基礎藥物。因此，本研究對CRC患者進行ERCC1、TYMS和UGT1A1檢測并根據檢測結果制訂化療方案，觀察化療療效及化療不良反應，并與常規化療組進行比較，以評估相關基因檢測對化療藥物選擇的指導意義。

本研究結果顯示，基因檢測組ERCC1低表達19例(43.2%)，中表達10例(22.7%)，高表達15例(34.1%)。因ERCC1的表達與鉑類藥物敏感性呈負相關，提示34.1%的患者可能對鉑類藥物化療效果差。基因檢測組TYMS低表達11例(25.0%)，中表達11例(25.0%)，高表達22例(50.0%)。因TYMS的表達與氟類藥物敏感性呈負相關，結果顯示50.0%的患者可能對氟類藥物化療效果差。基因檢測組UGT1A1低風險26例(59.1%)，中風險15例(34.1%)，高風險3例(6.8%)。因UGT1A1風險與拓撲異構酶抑制劑類藥物發生嚴重不良反應呈正相關，結果顯示可能有6.8%的患者存在拓撲異構酶抑制劑類藥物化療高風險。根據基因檢測結果，基因檢測組FOLFOX、XELOE、FOLFIRI及希羅達單藥4種化療方案的例數基本相當，但選擇FOLFOX方案的患者仍最多；常規化療組以FOLFOX和XELOE方案為主選，例數明顯多于 FOLFIRI方案，沒有選擇希羅達單藥方案的患者，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。與常規化療組比較，基因檢測組CR率和PR率稍有提高，但差異無統計學意義(P>0.05)；基因檢測組NC率稍有下降，但差異無統計學意義(P>0.05)；兩組腫瘤PD率差異無統計學意義(P>0.05)。基因檢測組患者血液系統、胃腸道、神經毒性不良反應患者分布與常規化療組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，但在肝腎功能和皮膚不良反應患者分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

基因檢測組化療不良反應評級低于常規化療組，可能與以下原因有關：(1)基因檢測組聯合用藥患者比例下降，可能藥物的累積作用降低[12]；(2)基因檢測組根據基因檢測結果選用化療方案，避免了選擇可能存在嚴重不良反應的藥物[13]；(3)基因檢測組根據基因檢測結果選擇化療方案，做到了比較個體化用藥，降低了藥物敏感性的個體差異[14]。但本研究樣本量仍較少，隨訪時間較短，需進一步研究以明確基因檢測的臨床應用價值。

總之，基因檢測可有效個體化評估化療相關藥物的有效性及毒性，制訂更優化的化療方案，減少聯合用藥。在保證化療療效的基礎上，可有效減少化療不良反應，提高患者耐受性及依從性，進而提高CRC患者的治療效果，值得臨床推廣應用。

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