基于靜息態功能成像的遺忘型輕度認知障礙患者核心腦網絡變化研究

馮琪，毛德旺，王玫，廖崢孌，于恩彥，袁建華，丁忠祥*

遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是指不滿足癡呆標準的老年個體中一定程度的記憶力下降和認知衰退，被認為是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的前驅階段[1]。在AD及aMCI階段不僅有腦結構的改變，重要的還有腦功能的變化。許多基于靜息態fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)分析的研究結果表明，在MCI階段中可以觀察到低頻振幅的變化[2-3]以及局部一致性技術所揭示的功能連接(functional connection，FC)的改變[4]。這些技術多聚焦在對局部腦區的研究，我們知道人類大腦功能是一個整合的網絡系統，單個體素或局部腦區的變化不能完全解釋整體腦功能的異常。

2011年，Menon[5]提出了包括默認網絡(default-mode network，DMN)、突顯網絡(salience network，SN)和執行控制網絡(executive control network，ECN)在內的“三網絡模型”概念。這三個核心腦網絡密切交互，在調節人類認知和情感狀態方面發揮著重要的作用。但到目前為止，尚未見明確影像學證據解釋AD及aMCI中三個核心腦網絡之間的定向關系。

格蘭杰因果性分析(Granger causality analysis，GCA)是一種研究一個腦區中時間序列的過去值是否可以基于多重線性回歸正確地預測另一腦區當前值的方法。最近，Zang等[6]提出使用來自線性回歸的符號路徑系數來測量腦區之間的有向功能連接相互作用。Miao等[7]使用GCA來識別AD患者DMN中心的異常連接模式。左右大腦半球起源相同的神經元內源性自發活動高度相似，即功能同倫[8]，基于體素-鏡像同倫連接(voxelmirrored homotopic connectivity，VMHC)可用于檢測大腦內源性功能構造的特征，用于反映半球間的信息交流整合。

在本研究中，我們使用VMHC和GCA技術分別測定AD、aMCI和健康對照(healthy controls，HC)組的無向和有向功能連接指數，并研究了三組中三個網絡之間無向和有向功能連接的變化。本研究的重點是尋找aMCI患者的核心腦網絡變化指標，以達到早期診斷aMCI的目的。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對2012年7月至2014年6月在浙江省人民醫院的記憶專科門診就診的AD和aMCI患者進行前瞻性研究。HC組選取的是醫院健康促進中心登記的志愿者。所有參與者都是右利手，并簽署了書面知情同意書。所有申請程序均經過浙江省人民醫院倫理委員會批準。

所有受試者均接受標準的癡呆篩查，使用簡易智能精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評估受試者的神經心理學表現。AD患者符合“美國國立神經病學、語言障礙及卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)”診斷標準[9]。aMCI組的所有入組被試均符合aMCI的臨床診斷標準[10]。排除標準：腦卒中、腦外傷、引起記憶受損的其他神經系統疾病(如腦腫瘤、帕金森病、癲癇等)；系統性疾病(如嚴重貧血、高血壓、糖尿病等)；精神疾病史。HC組的入組標準：沒有神經或精神疾病；沒有神經缺陷(如視覺或聽力喪失)；常規顱腦MR圖像上無梗死或局灶性病變；沒有認知功能障礙；MMSE評分≥28分；MoCA評分≥27分。

1.2 檢查方法

采用德國Siemens Trio 3.0 T MR掃描儀進行MRI數據采集。首先采集常規MRI序列，包括常規T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列。再使用平面回波成像(echo-planar imaging，EPI)序列采集靜息態功能圖像：共33層，層厚3.5 mm，層距0.7 mm，矩陣64×64，TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉角90°，掃描野(FOV) 220 mm×220 mm，時長7 min。所有的被試者要求在掃描過程中放松、閉眼、靜止不動，并避免任何有結構的思維活動。

1.3 功能數據的預處理

使用基于統計參數圖(SPM) 8軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)的DPARSFA v2.3軟件(http://rfmri.org/DPARSF)和REST v1.8軟件(http://www.restfmri.net)對fMRI數據進行處理。預處理包括以下步驟：去除前四個時間點、層面時間差校正、頭動校正、空間標準化到蒙特利爾神經科學研究所(Montreal neurological institute，MNI)標準空間、用高斯核(FWHM 6 mm)進行空間平滑、帶通濾波(0.01～0.08 Hz)、去線性漂移、回歸無關信號(包括全腦信號、白質和腦脊液的時間序列和六個仿射運動參數)。過度頭動的排除標準為任何方向上平移大于2.0 mm或旋轉大于2.0°。

1.4 鏡像同倫功能連接

筆者采用了Kelly等[11]的計算方法來研究VMHC。檢測了VMHC中大腦半球和腦區的組間差異。通過單側半球灰質掩模內所有體素的平均VMHC值來計算全局VMHC (每對同源連接只有一個相關性)。使用FSL (閾值為25%組織類型概率)的MNI152灰質組織創建掩模。筆者排除了x=±4的內側體素，以最小化中線上人工增加的VMHC。

1.5 GCA分析

參照先前的GCA研究[12-14]，將DMN的感興趣區(region of interest，ROI)設置在后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)處，以(x=0，y=-53，z=26)為中心。SN的ROI設置在背側前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex，dACC)，以(x=-6，y=18，z=30)為中心。將ECN的ROI設置在背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)，以(x=30，y=12，z=60)為中心。在獲得每個受試者的GCA圖后，通過去除全腦平均值并除以全腦標準差進行標準化。

1.6 統計學分析

使用單因素方差分析來比較AD、aMCI和HC組中的年齡、受教育水平和簡易智能精神狀態量表評分。由于HC組沒有進行MoCA評分，筆者使用雙樣本獨立t檢驗比較AD和aMCI之間的MoCA評分差異。使用Fisher精確檢驗檢查性別比。P＜0.05被認為具有顯著統計學差異。采用單因素方差分析評估三組受試者VMHC和GCA所檢測的潛在組間差異。多重比較校正使用了AlphaSim工具(http://afni.nimh.nih.gov/pub-/dist/doc/manual/AlphaSim.pdf)，進行蒙特卡洛模擬確定簇大小，達到P＜0.05的校正顯著性閾值。為了進一步研究組間差異，將在上述單因素方差分析中顯示顯著差異的腦區設置為ROIs。ROIs是以峰值體素為中心，半徑為6 mm的球體。從ROIs中提取平均VMHC和GC值，并對每個ROI進行雙樣本t檢驗以用于組間比較，采用Bonferroni校正，P值設定在0.05/3的顯著性水平。

表1 AD、aMCI和健康對照的人口統計學和神經心理學表現Tab. 1 Demographics and neuropsychological performances of the AD, aMCI and healthy control

圖1 VMHC結果的顯著差異(紅色)。使用F檢驗，并且使用AlphaSim校正(體素水平P＜0.05，簇大小＞228 mm3)將閾值設置為P＜0.05。異常腦區包括楔前葉、矩狀回、梭狀回、楔葉、舌回、顳下回、海馬、額中回、額下回Fig. 1 Significant difference in the VMHC results (red). The F-test was used, and the threshold was set to P＜0.05 with AlphaSim correction(individual P＜0.05, cluster size＞228 mm3). The aberrant regions included the precuneus, calcarine, fusiform, cuneus, lingual gyrus, temporal inferior gyrus, hippocampus, frontal middle gyrus, frontal inferior.

2 結果

2.1 臨床資料

最終入組的被試包括：30個AD、14個aMCI和18個HC。所有研究對象的臨床資料見表1。三組在性別、年齡、受教育程度方面無顯著統計學差異(P＞0.05)；MMSE和MoCA評分在各組之間有顯著差異(P＜0.05)。

圖2 VMHC/GCA分析結果。A：從ROI 1 (右側楔前葉，位于x=12，y=-69，z=33)中提取的VMHV值在AD/aMCI/HC組之間的成對比較；B：從ROI 2 (右側額中回，位于x=48、y=30、z=6)中提取的VMHV值在AD/aMCI/HC組之間的成對比較 圖3 GCA結果的顯著差異(從PCC到全腦的有向功能連接，x2y，紅色)，使用F檢驗，并且使用AlphaSim校正(體素水平P＜0.05，簇大小＞228 mm3)將閾值設置為P＜0.05。異常腦區包括舌回、梭狀回、小腦4、5區和右側海馬旁回 圖4 VMHC/GCA分析結果。從PCC到其他區域(x2y)，從ROI(右側舌回，位于x=24，y=-69，z=-3)中提取的顯著GC值在AD/aMCI/HC組之間的成對比較 圖5 GCA結果的顯著差異(從其他腦區到PCC的有向功能連接，y2x ，紅色)，使用F檢驗，并且使用AlphaSim校正(個體P＜0.05，簇大小＞228 mm3)將閾值設置為P＜0.05。異常腦區是右側丘腦 圖6 VMHC/GCA分析結果。從其他區域到PCC (y2x)，從ROI(右側丘腦，位于x=15，y=-18，z=12)中提取的顯著GC值在AD/aMCI/HC組之間的成對比較Fig. 2 VMHC/GC analysis results. A: Pair-wise comparisons for the VMHC value extracted from ROI 1 which was the right precuneus (centering at x=12,y=-69, z=33) between the AD/aMCI/HC groups. B: Pair-wise comparisons of variance for the VMHC value extracted from ROI 2, which was the right frontal middle gyrus (centering at x=48, y=30, z=6) between the AD/aMCI/HC groups. Fig. 3 Significant differences in the GCA results(directed connectivity from the PCC to the whole brain, x2y, red). The F-test was used, and the threshold was set to P＜0.05 with AlphaSim correction (individual P＜0.05, cluster size＞228 mm3). The aberrant regions included the lingual gyrus, fusiform gyrus, cerebelum 4, 5 and right parahippocampal gyrus. Fig. 4 VMHC/GC analysis results. Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from the ROI, which was the right lingual gyrus (centering at x=24, y=-69, z=-3) from the PCC to other regions (x2y) between the AD/aMCI/HC groups. Fig. 5 Significant differences in the GCA results (directed connectivity from other regions to PCC, y2x, red). The F-test was used, and the threshold was set to P＜0.05 with AlphaSim correction (individual P＜0.05, cluster size＞228 mm3).The aberrant region was the right thalamus. Fig. 6 VMHC/GC analysis results. Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from the ROI, which was the right thalamus (centering at x=15, y=-18, z=12) from other regions to the PCC (y2x) between the AD/aMCI/HC groups.

2.2 VMHC 分析結果

圖1顯示了具有VMHC結果的三組中顯著不同的腦區，顯示了初級視覺皮層和高級視覺皮層、梭狀回、默認網絡腦區(即楔前葉、海馬)和ECN相關腦區(即額中回)。從兩個ROI (ROI 1在右側楔前葉(峰值Z-VMHC位于x=12，y=-69，z=33)，ROI 2在右側額中回(峰值Z-VMHC位于x=48，y=30，z=60)中提取VMHC值，與HC和aMCI組相比，AD組顯著降低(圖2A、B)，而在HC和aMCI組之間沒有觀察到顯著差異。

2.3 GCA分析結果

2.3.1 從PCC到其他腦區

圖3顯示了從PCC種子點到其他腦區的有向功能連接，三組之間的GC值有顯著差異。有差異的腦區集中在DMN內的舌回、梭狀回、小腦4、5區和右側海馬旁回。從右側舌回提取ROI(峰值Z-GC位于x=24，y=-69，z=-3)(圖3)。三組比較顯示，AD組的GC值高于其他兩組，表現出興奮性連接(GC值增加)。相比之下，aMCI組顯示抑制性連接(GC值顯著低于AD組)(圖4)。

圖7 GCA結果顯著差異(從dACC到全腦的有向功能連接，x2y，紅色)。使用F檢驗，并且使用AlphaSim校正(個體P＜0.05，簇大小＞228 mm3)將閾值設置為P＜0.05。異常腦區包括左側腦島、殼核、尾狀核、額中回、頂上/下小葉和中央后回 圖8 SN/ECN的GCA結果。A：AD/aMCI/HC組之間ROI 1 (左側腦島，位于x=-33，y=3，z=6)中從dACC到其他腦區的GC值的成對比較；B：AD/aMCI/HC組之間ROI 2 (左側頂葉，位于x=-27，y=-60，z=48)中從SN到ECN的GC值的成對比較 圖9 GCA結果顯著差異(從dlPFC到全腦的有向功能連接，x2y ，紅色)。使用F檢驗，將閾值設置為P＜0.01 (無校正，簇大小＞40 mm3)。異常區包括左側海馬旁回、海馬、豆狀核、顳中回、舌回、蒼白球、雙側內側額上回、額上回和輔助運動區 圖10 SN/ECN的GCA結果。A：AD/aMCI/HC組之間ROI 1(左側海馬旁回，位于x=-15，y=-33，z=-6)中從ECN 到DMN的GC值的成對比較；B：AD/aMCI/HC組之間ROI 2 (左側內側上額回，位于x=6，y=42，z=45)中從ECN 到SN的GC值的成對比較Fig. 7 Significant differences in the GCA results(directed connectivity from the dACC to the whole brain, x2y, red). The F-test was used, and the threshold was set to P＜0.05 with AlphaSim correction (individual P＜0.05, cluster size＞228 mm3). The aberrant regions included the left insula, putamen, caudate,frontal middle orb gyrus, parietal superior/inferior gyrus and postcentral gyrus. Fig. 8 GCA results of SN/ECN. A: Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from ROI 1, which was the left insula (centering at x=-33, y=3, z=6) from the dACC to other regions within the SN between the AD/aMCI/HC groups. B: Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from ROI 2, which was the left parietal (centering at x=-27, y=-60, z=48) from the SN to the ECN between the AD/aMCI/HC groups. Fig. 9 Significant differences in the GCA results (directed connectivity from the dlPFC to the whole brain, x2y, red). The F-test was used, and the threshold was set to P＜0.01 (uncorrected, cluster size＞40 mm3). The aberrant regions included the left parahippocampal gyrus, hippocampus, lentiform nucleus, temporal middle gyrus, lingual gyrus, pallidum, bilateral superior medial frontal gyrus, superior frontal gyrus and supplementary motor area. Fig. 10 GCA results of SN/ECN. A: Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from ROI 1, which was the left parahippocampal gyrus (centering at x=-15, y=-33, z=-6) from the ECN to the DMN between the AD/aMCI/HC groups. B: Pair-wise comparisons for the significantly different GC values extracted from ROI 2, which was the left superior medial frontal gyrus (centering at x=6, y=42, z=45) from the ECN to the SN between the AD/aMCI/HC groups.

2.3.2 從其他腦區到PCC

從其他腦區到PCC種子點的GC值在三組之間不同。這種差異主要出現在DMN內的右側丘腦中，峰值Z-GC位于x=15，y=-18，z=12(圖5)。aMCI組與其他兩組相比差異有統計學意義；然而，AD和HC組之間沒有顯著性差異。組間比較發現AD組和HC組顯示興奮性連接，而aMCI組顯示抑制性連接(圖6)。

2.3.3 從SN到其他腦區

筆者觀察到SN中異常的有向功能連接，其中dACC是SN的代表性種子點。在SN內紋狀體(包括尾狀核和殼核)中觀察到這種異常的活性(圖7)。從左側腦島提取ROI 1(峰值Z-GC位于x=-33，y=3，z=6)。SN中的有向功能連接顯示aMCI組的興奮性特征，與HC組的抑制性連接相比有顯著差異。AD組的GC值顯示較HC組更高的抑制性連接(圖8A)。此外，顯示明顯差異的ROI 2源于ECN中的左頂葉(峰值Z-GC位于x=-27，y=-60，z=48)。該結果提示從SN到ECN有向功能連接的顯著差異。這種SN-ECN連接在aMCI組中顯示為明顯增加的興奮性連接，并且與其他兩組相比顯示出顯著差異(圖8B)。

從其他腦區到dACC的連接性在三組之間沒有觀察到顯著差異。

2.3.4 從ECN到其他腦區

在以dlPFC為代表性種子點的ECN與全腦網絡的有向功能連接中檢測到差異。從ECN到DMN的異常有向功能連接包括左側海馬旁回、海馬、豆狀核、顳中回、舌回和蒼白球，從左側海馬旁回提取峰值Z-GC (x=-15，y=-33，z=-6)。從ECN到SN的異常有向功能連接包括兩側額上回內側、額上回和輔助運動區，從額上回內側取峰值Z-GC(x=6，y=42，z=45)(圖9)。ECN-DMN連接在aMCI組中是興奮的，但在AD和HC組中是抑制的。aMCI和其他兩組之間存在顯著差異(圖10A)。在三組中均觀察到ECN-SN連接的變化。AD和HC組顯示顯著的興奮性連接，而aMCI組顯示顯著的抑制性連接(圖10B)。

從其他腦區到dlPFC的連接性在三組之間沒有觀察到顯著差異。

3 討論

3.1 AD及aMCI患者“三網絡”VMHC和GCA異常改變的意義

Menon[5]提出在三個核心腦網絡(即DMN、SN和ECN)之間和各自網絡內部的相互作用失調可能是神經精神障礙的發病基礎。最近的一項研究表明，功能連接的改變早于灰質結構的改變，對預測MCI提供了重要手段[15]。在大多數關于AD及aMCI的rs-fMRI 研究中，DMN最受關注[16-18]，然而對三個腦網絡內部及之間定向連接的研究非常少。本研究涉及另外一個重要問題，就是無向連接與有向功能連接誰更敏感？“三網絡模型”的特點是楔前葉、海馬、顳葉、額中回和其他腦區的對稱性無向連接的變化。在本研究中這種變化主要表現為AD組功能連接減少，并且aMCI和HC組之間顯示沒有顯著差異，提示VMHC不能識別aMCI 較HC更細微的病理變化。相比之下，GCA能夠顯示aMCI、AD和HC組之間的顯著差異。因此，筆者認為有向功能連接比腦網絡內的無向連接更加敏感。

3.2 DMN的功能連接改變及其意義

DMN在認知過程期間執行抑制性激活，當腦網絡中存在病理變化時，觀察到激活的增加。DMN的核心腦區主要包括大腦前部內側前額葉皮層(MPFC)、PCC、下頂葉皮層(IPC)、下顳葉皮層(ITC)和海馬結構。在大多數rs-fMRI研究中，DMN最受關注，因為可以在AD、MCI以及高風險AD受試者中觀察到其功能連接的改變[19-20]。大多數基于種子點和獨立成分分析(independent component analysis，ICA)的研究表明，在AD和MCI患者中DMN和其他腦網絡功能連接減少。然而，在DMN中，MCI與AD患者的功能異常模式是不同的。在MCI患者中，DMN內不同腦區之間的功能連接有報道缺失或減低[21]。一項采用種子點的方法發現，MCI患者在內側前額葉區域和PCC之間，PCC、海馬旁回與前部海馬之間DMN連接增加[22]。Damoiseaux等[17]的ICA研究顯示AD 患者早期后部DMN功能連接開始減少，而前部和腹部DMN的連接則增強，隨著疾病的進展所有網絡連接均減少。在本研究中，DMN內的有向功能連接和從DMN到視覺皮層(即舌回和梭狀回)的有向功能連接在三組中是不同的。AD組顯示興奮性連接，相反，aMCI和HC組的連接顯著降低。aMCI的GC值最低，其可能反映了代償性連接。此外，從DMN到舌回和梭狀回的功能連接改變可能是AD患者記憶障礙的主要原因，并反映視覺相關皮層網絡異常[12]。從DMN到其他腦區的有向功能連接顯示小腦4、5區是三組間有顯著差異的腦區之一，提示小腦局部功能連接的變化可能是AD的發病機制之一。

3.3 SN的功能連接改變及其意義

SN可以引導DMN和ECN執行認知任務并幫助目標腦區對刺激做出適當反應，在認知任務表現中起關鍵作用。有趣的是，SN可通過其關鍵區域(前腦島和背側前扣帶回)中獨特的細胞結構來促進其控制功能[23]。SN通常在刺激驅動的認知處理期間顯示興奮性。Zhou等[24]報道AD患者的SN內功能連接增加。然而，He等[25]發現在MCI和AD患者中，SN內的結構和功能都存在損傷。Chand等[26]指出在MCI中SN的調制模式被破壞，此外，SN控制的破壞程度與總體認知表現下降顯著相關。本研究結果表明在aMCI中出現以dACC為代表性種子點的SN內興奮性有向功能連接。筆者推測因為在aMCI階段，焦慮和抑郁是突出的伴隨癥狀，并且可以增加SN的興奮性連接，另一個可能的原因就是代償機制。相比之下，AD組顯示抑制性連接減弱，可能因為SN負責高級認知功能，如社會和情感信息，并在其刺激驅動時激活增加。

3.4 ECN的功能連接改變及其意義

ECN在情感信息處理期間顯示興奮性連接，與在SN中觀察到的類似。Sorg等[27]觀察到在aMCI患者中，DMN和ECN中功能連接減少。Balachandar等[28]則發現輕度AD病人的DMN內功能連接減少，而ECN內功能連接增加。在本研究中，ECN到DMN的有向功能連接，以dlPFC為代表性種子點，在多個腦區(包括海馬/海馬旁回、豆狀核、顳中回)中檢測到差異。aMCI組的興奮性連接可能代表另一種類型的代償性保護。除了DMN中雙向的有向功能連接，筆者并沒有觀察到SN和ECN中異常的反向連接，可能因為DMN是AD及aMCI中最重要的相關網絡。

本研究具有一定的局限性。由于樣本量相對較小，統計分析可能會有一定的偏倚。雖然三組在性別比分析上沒有顯著的統計學差異，但是研究并沒有做到完全的1:1匹配，所以不能完全排除其對研究結果的影響。

綜上所述，通過VMHC與GCA技術對三個核心腦網絡的分析，筆者認為有向功能連接比無向半球間連接更加敏感。這些研究結果表明在三個核心腦網絡中觀察到的變化可以作為aMCI患者的神經影像學指標，用于區分AD、aMCI患者及HC。

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