不同耐藥類型及藥物敏感肺結核患者的CT征象分析

李成海 周新華 呂巖 于霞 李芳 賀偉 陳步東 王東坡 周震 寧鋒鋼

近年來，隨著對結核病臨床及實驗室研究的深入和研究技術的提高，越來越多的耐藥肺結核患者被發現，其病程長，傳染性強，對患者及健康人群造成嚴重威脅[1]。據統計，2014年全球大約有48萬例新發耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者，約19萬例因MDR-TB死亡[2]。早期診斷、及時判斷耐藥種類，并進行針對性治療，對耐藥肺結核的防控尤為重要，但體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)對技術、設備要求高，獲取結果時間長短不一。在此期間，能否通過影像學檢查找到線索和依據，從而為臨床診斷提供幫助，成為具有重要意義的研究內容，也對影像研究提出了挑戰。筆者收集2016年1月1日至2017年10月31日首都醫科大學附屬北京胸科醫院初治及復治住院耐藥肺結核患者的CT資料，分析耐藥肺結核及不同種類耐藥患者CT征象的異同點，并抽取同期藥物敏感肺結核(drug sensitive pulmonary tuberculosis，DS-PTB)患者進行比較分析，旨在提高對上述患者CT征象的認識和正確診斷率。

資料和方法

一、研究對象

1.基本情況：收集2016年1月1日至2017年10月31日就診于首都醫科大學附屬北京胸科醫院的147例患者，男103例，女44例，年齡8～83歲，中位年齡41歲。147例患者中，耐藥肺結核患者116例；其中初治患者26例(22.4%)，復治患者90例(77.6%)；耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者39例，廣泛耐藥肺結核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)患者31例，單耐藥肺結核(mono-resistant pulmonary tuberculosis, MR-PTB)患者41例，多耐藥肺結核患者(polydrug-resistant pulmonary tuberculosis, PDR-PTB)5例；采用分層抽樣的方法，按照1∶4的比例，以隨機數字表法抽取同期本院DS-PTB患者31例。

2.臨床資料：147例患者中，5例患者有輕微的咳嗽、咳痰癥狀，其余142例患者臨床癥狀顯著；其中，乏力、盜汗71例，發熱60例，消瘦31例，胸悶、喘憋45例。147例患者中，3例并發塵肺，1例并發肺癌，所有患者痰涂片或痰培養均為陽性。

3.診斷標準：肺結核診斷標準參照中華人民共和國衛生行業診斷標準——《WS 288—2017 肺結核診斷》[3], 同時排除HIV感染及其他免疫功能低下的患者。對所有患者均行結核分枝桿菌體外藥敏試驗，耐藥結核病證實為對一種或多種抗結核藥物耐藥，并確立耐藥種類；不耐藥結核病定義為藥物敏感。

圖1～4 患者，男，34歲，復治XDR-PTB。肺內病變分布廣泛，累及所有肺葉，左肺上葉及下葉局限肺不張實變伴空洞，余肺內多發結節、條片、“樹芽征”及索條狀影，并多發空洞形成，部分小空洞結節呈“簇集狀”排列

二、方法

1.分組方法：參照文獻[4-5]，按照藥敏試驗結果分組：(1)MDR-PTB組：因MDR-PTB與XDR-PTB患者耐藥種類存在重疊，故本組MDR-PTB患者為除去兩者耐重疊藥物的XDR-PTB和pre-XDR-PTB之外的單純MDR-PTB患者，共39例；(2)XDR-PTB組：本組包含XDR-PTB與pre-XDR-PTB患者，共31例；(3)其他耐藥肺結核組(DR-PTB組)：單耐藥和多耐藥均為耐一線抗結核藥物，不包括同時耐利福平和異煙肼的患者，因本研究多耐藥患者例數較少，故將兩組合并，共46例；(4)DS-PTB組：共31例。

2.CT檢查：使用美國GE High LightSpeed 64排VCT或64排Optima CT 680儀，患者吸氣狀態下常規從肺尖至橫膈水平進行掃描，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，螺距1.0，管電壓120 kV，自動管電流。均進行層厚1.25 mm 薄層肺重建。

3.圖像觀察：肺部病變分布參照《肺結核診斷和治療指南》[6]，肺結核病變好發的部位為上葉尖后段、下葉背段，非常見部位為上葉前段及下葉基底段。CT征象：樹芽征、結節、斑片狀及實變影、有無空洞、結節內空洞(簡稱“空洞結節”；結節內的空洞數量及分布范圍)、支氣管管壁增厚(僅包括亞段及其分支支氣管，主支氣管及葉段支氣管結核除外)、支氣管擴張、胸膜增厚、胸腔積液、淋巴結腫大等。由3名或3名以上放射科高年資主治醫師共同閱片，分析并觀察CT征象，如結果不一致，共同討論并達成一致意見。

三、統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，對各組各類病變的發生率進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，兩兩比較時，將P值調整為0.05/[n(n-1)/2]。

結 果

一、耐藥肺結核肺內病變分布及范圍

本組耐藥肺結核患者病變分布廣泛(圖1～4)。116例患者中，累及3個及以上肺葉者101例，占87.1%；僅發生于常見部位者8例，其余患者病變均同時累及上葉前段及下葉基底段等非常見部位(108例，占93.1%)。各類型耐藥肺結核組及DS-PTB組肺內病變分布、出現部位具體情況見表1。各組患者病變分布肺葉范圍比較，差異有統計學意義(χ2=19.78，P<0.001)；兩兩比較，各耐藥組與DS-PTB組之間進行比較，耐藥組的病變分布肺葉范圍均高于DS-PTB組，差異均有統計學意義。各組患者肺內病變發生部位比較，差異有統計意義(χ2=33.07，P<0.001)；兩兩比較，各耐藥組與DS-PTB組之間進行比較，耐藥組的病變更傾向于累及非常見部位，差異均有統計學意義。

表1 不同組別肺結核患者的病變分布情況

注表中括號外數值為“例數”，括號內數值為“構成比(%)”；a：為在病變分布肺葉中，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組兩兩比較的統計結果；b：為在病變部位方面，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組兩兩比較的統計結果；肺葉分布數量和病變部位方面，MDR-PTB組與XDR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組分別比較，差異均無統計學意義(χ2值分別為0.00、0.38、0.40和0.53、0.00、0.88，P值分別為1.000、0.538、0.526和0.248、1.000、0.347)；“-”代表無數據

二、耐藥肺結核CT征象

116例耐藥肺結核患者中，全部出現結節影，結節直徑范圍3～30 mm；“樹芽征”62例；大小不等的實變影108例；97例可見空洞，其中53例空洞位于結節內，26例多發空洞小結節聚集于同一葉或同一段內，空洞內壁光整，未見氣液平面，21例近端可見引流支氣管；100例可見支氣管管壁增厚；支氣管擴張87例(管壁增厚或不增厚)；胸膜增厚111例(52例累及葉間胸膜)，胸腔積液43例；縱隔淋巴結腫大者51例，淋巴結伴鈣化者18例(圖5～8)。不同藥敏試驗結果的肺結核患者之間，CT掃描各類征象出現的頻數比較見表2，3。

各組患者的CT征象進行比較顯示，(1)各組患者在支氣管管壁增厚上差異有統計學意義(χ2=20.64，P<0.001)；進行兩兩比較，各耐藥組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)發生支氣管管壁增厚的比率(分別為87.2%、87.1%、84.8%)均高于DS-PTB組(48.4%)，差異均有統計學意義(χ2=12.38，P<0.001；χ2=10.63，P=0.001；χ2=11.71，P=0.001)。(2)結節征象中，3個耐藥組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)全部患者均出現結節征，而DS-PTB組中出現結節征的比率為80.6%(25/31)，MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組分別與DS-PTB組比較，差異均有統計學意義(χ2=5.97，P=0.015；χ2=4.61，P=0.032；χ2=7.15，P=0.007)。(3)XDR-PTB組、DR-PTB組發生空洞的比率分別為87.1%(27/31)、87.0%(40/46)，明顯高于DS-PTB組的58.1%(18/31)，差異有統計學意義(χ2=6.57，P=0.010；χ2=8.32，P=0.004)。(4)其余征象在不同組間差異無統計學意義。具體見表2。

不同組別的患者在出現空洞結節方面差異有統計學意義。進一步進行兩兩比較，3個耐藥組(MDR-PTB 組、XDR-PTB組、DR-PTB組)空洞結節出現率分別為38.5%、48.4%、50.0%，均明顯高于DS-PTB組的9.7%，差異均有統計學意義。不同組別的患者空洞結節數目及肺葉分布范圍上的差異均無統計學意義(χ2=6.77，P=0.343；χ2=5.35，P=0.500)。進一步觀察耐藥肺結核患者，空洞結節出現于1個肺葉者占26.7%(31/116)，高于2個肺葉(2.9%，8/116)和3個肺葉及以上者(12.1%，14/116)。具體見表3。

討 論

WHO出版的《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[7]將耐藥肺結核分為MR-PTB、PDR-PTB、MDR-PTB和XDR-PTB。WHO估計2014年世界范圍內有48萬例新發MDR-TB患者，大約有19萬例死于MDR-TB[2]，耐藥結核病治療效果差，并導致高死亡率[8]。正確認識和診斷各型耐藥肺結核對治療和防控至關重要。

圖5～8 患者，男，19歲，初治MDR-PTB患者。雙肺多發斑片、結節及“樹芽征”，并多發空洞，空洞壁厚薄不等，內壁光滑，右下葉及左上葉部分空洞結節呈“簇集狀”排列，右肺上葉見多發細支氣管管壁增厚

CT征象MDR-PTB組(39例)XDR-PTB組(31例)DR-PTB組(46例)DS-PTB組(31例)χ2值P值結節39(100.0)31(100.0)46(100.0)25(80.6)23.41<0.001樹芽征18(46.1)14(45.2)30(65.2)23(74.2)8.65 0.034斑片及實變34(87.2)30(96.8)44(95.7)25(80.6)6.830.078空洞a30(76.9)27(87.1)40(87.0)18(58.1)10.930.012支氣管管壁增厚34(87.2)27(87.1)39(84.8)15(48.4)20.64<0.001支氣管擴張30(76.9)26(83.9)31(67.4)20(64.5)4.010.261胸膜增厚37(94.9)30(96.8)44(95.7)25(80.6)8.090.044胸腔積液9(23.1)14(45.2)20(43.5)7(22.6)7.440.059縱隔淋巴結腫大15(38.5)13(41.9)23(50.0)10(32.3)2.610.456

注括號外數值為“例數”，括號內數值為“比率(%)”；a：空洞包括實變內空洞和空洞結節；在支氣管管壁增厚和出現空洞方面，MDR-PTB組與XDR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組分別進行兩兩比較，差異均無統計學意義(χ2值分別為0.00、0.00、0.10和1.18、0.00、1.46，P值分別為1.000、1.000、0.752和0.277、1.000、0.227)

表3 不同組別肺結核患者肺內空洞結節分布情況

注括號外數值為“例數”，括號內數值為“構成比(%)”；a：表示有無空洞結節的情況下，MDR-PTB、XDR-PTB和DR-PTB三組分別與DS-PTB組兩兩比較的結果；在有無空洞結節的比較中，MDR-PTB組與XDR-PTB組、MDR-PTB組與DR-PTB組、XDR-PTB組與DR-PTB組分別進行比較，差異均無統計學意義(χ2值分別為0.70、1.14、0.02，P值分別為0.405、0.286、0.890)；“-”代表無數據

結核分枝桿菌出現耐藥性與肺結核的耐藥機制十分復雜，對于同一種抗結核藥物，其出現耐藥性可能也是幾種耐藥機制共同作用的結果，也可能與藥物本身質量問題、抗結核治療方案不合理、治療不規律、療程不夠、患者自行停藥、患者機體免疫狀態發生變化等有關[9]。目前，公認的肺結核耐藥機制主要有3種觀點[10-11]：(1)細胞壁結構與組成變化，使細胞壁通透性改變；(2)耐藥結核病患者結核分枝桿菌中發現藥物的外排泵系統，外排泵能將菌體內藥物泵出，使得藥物濃度降低，從而不能有效抑制或殺死結核分枝桿菌，而產生耐藥性；(3)藥物靶編碼基因發生突變，結核分枝桿菌菌群中存在天然抗藥突變株，并在藥物選擇壓力下保留并繁殖。李利佳等[12]運用320排CT雙入口灌注成像技術，觀察復治涂陽肺結核患者病灶的灌注特點，研究病灶血液循環與結核病復治的關系，復治涂陽肺結核患者病灶的肺動脈血供明顯低于初治治愈病灶，推測局部血液循環差是結核病患者復治的原因之一。同樣地，血液循環差導致結核分枝桿菌長期低濃度的接觸抗生素而產生耐藥也成為原因之一，本研究中復治耐藥肺結核患者(90例,77.6%)明顯多于初治耐藥肺結核患者(26例，22.4%)，亦從側面證明了這種觀點。

繼發性肺結核病變好發部位多位于上葉尖后段及下葉背段[4]，但耐藥結核病發生部位廣泛，在非好發部位也非常多見，包括右肺中葉、上葉舌段及下葉基底段[13]。本組患者中，各耐藥組病變分布范圍廣泛，累及多個肺葉者明顯多于DS-PTB組，差異有統計學意義，并且51.6%的患者同時累及上葉前段及下葉基底段等非結核好發部位，與相關文獻報道相符[14-15]，同樣驗證耐藥結核病病變重，對患者危害大等特點；本研究進一步比較不同耐藥類型組間，在肺野分布及發生部位上的差異無明顯不同。

對本組患者的CT征象進行觀察后發現，耐藥肺結核同樣具有繼發性肺結核的CT表現特征，表現為肺內的斑片狀及實變影、樹芽征、結節(包括小葉中心結節及腺泡結節)、空洞、支氣管管壁增厚、支氣管擴張、胸膜增厚或伴胸腔積液、縱隔和(或)肺門淋巴結腫大等。比較不同藥敏試驗結果患者中出現的比率，結果顯示有些征象發生率在各組患者之間差異具有統計學意義。耐藥結核病患者更容易出現結節和空洞，比率明顯高于DS-PTB組，與既往文獻報道基本一致[15-16]。同時，本組耐藥肺結核患者，出現較多小空洞結節并聚集分布，而DS-PTB組患者中未見此種征象，雖然不同藥敏試驗結果患者空洞結節數目及分布之間差異無統計學意義，但耐藥肺結核空洞結節分布于同一肺葉者比率明顯多于2個或3個肺葉者。劉毅等[17]在相關綜述中報告結核分枝桿菌菌株和肉芽腫的關系，胞內的分枝桿菌通過召集新的巨噬細胞到新生的肉芽腫附近，這種迅速聚集的細胞遠多于感染分枝桿菌后正在凋亡的細胞，因此會導致帶菌的巨噬細胞發生擴散，細菌的數量進一步擴大，初始的肉芽腫通過這樣的過程形成了第二級的肉芽腫，也導致細菌的擴散和增殖，而耐藥肺結核的肉芽腫更易形成空洞，這種機制可能有助于對耐藥肺結核空洞結節聚集的解釋。另外，不同藥敏試驗結果的患者在支氣管管壁增厚上的差異有統計學意義，進行兩兩比較，雖然在三組(MDR-PTB組、XDR-PTB組、DR-PTB組)之間差異無統計學意義，但3個耐藥組與DS-PTB組比較差異均有統計學意義，說明耐藥肺結核更容易累及支氣管壁，這種CT表現未查到有相關文獻報道。其余CT征象在不同藥敏試驗結果組間比較差異均未見統計學意義,與文獻[18]報告的“樹芽征”更容易出現在耐藥肺結核患者中有所不同；筆者初步分析，肺結核的“樹芽征”是結核分枝桿菌經支氣管播散的一種特征性影像表現，與菌陽肺結核具有相關性[19]，而本組患者無論藥物敏感程度如何，均為菌陽肺結核患者；另外，本院為結核病專科醫院，收治的患者可能相對病情較重，是否為另一原因有待于做進一步研究分析。

綜上所述，本研究中各耐藥組與DS-PTB組之間多種CT征象發生率比較差異均有統計學意義。但值得強調的是，本研究將耐藥肺結核患者按不同藥敏試驗結果分組，各耐藥類型進行的組間對比均未發現差異有統計學意義。因此，CT征象的特征性有助于耐藥肺結核的診斷，但在耐藥程度和類型的鑒別上無明顯特征性表現，仍需結合臨床及體外藥敏試驗結果等檢查以做出診斷。

本研究存在一定的局限性，僅分析耐藥肺結核患者就診時的CT表現，沒有收集患者復查時的CT掃描資料，不同耐藥類型肺結核CT表現的動態變化特點是否對肺結核的診斷和鑒別有所幫助,尚有待于做進一步研究。

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