美金剛對阿爾茨海默病患者精神行為癥狀和睡眠結構的影響

章瑜 謝健

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種常見的神經退行性疾病，80%～90%患者伴有不同程度的精神行為癥狀（behavioural and psychological symptoms of dementia，BPSD）[1]。BPSD伴隨AD的神經病理過程，影響患者疾病進程加重和照料者負擔[2]。伴有BPSD的AD患者往往伴有睡眠障礙，而BPSD癥狀又干擾睡眠[3]，因此迫切需要改善精神癥狀和睡眠的安全有效藥物。目前有很多關于美金剛對不同BPSD治療的研究[4]，但有關于美金剛對伴有BPSD的AD患者睡眠影響的研究較少，本研究通過分析伴有BPSD的AD患者服用美金剛后睡眠多導數值的改變來進行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2016年12月至2017年12月我院心理科門診或病房就診伴有BPSD的AD患者。納入標準：（1）符合美國精神病協會的精神障礙診斷網統計工作手冊（DSM-Ⅳ）AD診斷標準和INCDS-ADRDA的“可能性AD”診斷標準；（2）簡易精神狀況檢查（minimental state examination，MMSE）評分＜24 分；（3）發病時年齡＞60歲；（4）Hachinski缺血量表≥7分。排除標準：（1）抑郁導致假性癡呆；（2）嚴重軀體疾病所致癡呆；（3）腦器質性或腦外傷所致精神障礙患者。所有患者入組前2周未服用任何抗精神病藥及抗癡呆藥物。共納入患者30例，不能完成多導睡眠監測9例，最終全部完成實驗21例，其中男 11例，女 10例，年齡 68～82（75.23±6.12）歲；病程 0.6～7.0（3.68±2.10）年；受教育年限 3～12（5.93±2.72）年。本研究經本院倫理委員會同意，所有患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 睡眠監測 采用康迪32導睡眠監測儀（澳大利亞康迪公司，型號 SOMTE-32，Polysomnography，PSG），所有患者均于晚上由專業技術人員進行PSG檢查（21∶00至次日6∶00，共9h），PSG是一種應用于臨床的檢測儀器，能對睡眠質量和疾病進行監測，廣泛應用于精神疾病各個領域。一般應用的睡眠指標包括：總睡眠時間（total sleep time，TST）：患者入睡的總時間=臥床時間-總醒覺時間；睡眠效率（sleep efficiency，SE）：總睡眠時間/臥床時間×100%；睡眠潛伏時間（sleep latency，SL）：（入睡記錄信號數-熄燈記錄信號數）/2；各期睡眠（StageⅠ～Ⅳ以及REM睡眠）占TST的百分比：（各期睡眠時間/TST）×100%；覺醒次數（number of awaking，n/h）=總覺醒次數/入睡小時數。

1.2.2 藥物治療 所有患者入組當天為初始給藥，于20∶00給予口服美金剛片（天津靈北公司生產，10mg）初始劑量為10mg/晚，1周后加至20mg/晚。

1.3 量表評分 所有患者在入組前進行MMSE的測試評定認知功能，采用神經精神科問卷（neuropsychiatric inventory，NPI）評定BPSD癥狀。NPI是臨床廣泛應用于評定BPSD癥狀的量表之一，包含妄想、幻覺、激越、心境惡劣、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、行為異常、睡眠異常、進食障礙等12個條目，包含發生頻率、嚴重度以及照顧者感覺的煩惱程度，計算方式=嚴重程度×癥狀頻度，總分等于各個條目之和。MMSE和NPI基線評分均為入組當天15∶00完成，第二次評分為治療后第4周當天15∶00完成。在治療前后由2位精神科主治或以上職稱醫師進行MMSE及NPI評分。

1.4 統計學處理 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以 表示，治療前后比較采用t檢驗或者秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后MMSE和NPI分值的比較 治療后MMSE量表評分與治療前比較無統計學差異（P＞0.05），治療 4周后，NPI量表總分、妄想、幻覺、激越、焦慮、脫抑制、睡眠障礙等與治療前比較均有統計學差異（P＜0.05或 0.01），詳見表 1。

表1 治療前后MMSE和NPI分值的比較（分）

2.2 治療前后睡眠監測數據的比較 經過4周治療后，TST、SE、SL與治療前比較均有統計學差異（均P＜0.01），Ⅱ期睡眠占 TST比顯著增加（P＜0.01），Ⅰ期睡眠占TST比未見明顯改變，Ⅲ+Ⅳ睡眠占TST比未見明顯改變，覺醒次數未見明顯改變（P＞0.05），詳見表2。

表2 治療前后睡眠監測數據的比較

3 討論

本研究對伴有BPSD癥狀AD患者給予美金剛進行治療，觀察對BPSD癥狀的和睡眠的療效，筆者發現美金剛能提高PSG的多項監測指標，如TST、SE、SL和Ⅱ期睡眠占TST的比例，同時也發現并進一步驗證了美金剛對BPSD癥狀有改善作用。

BPSD癥狀的病因不明，目前與疾病進程關系不明[5]，現在研究認為在AD早期就可以出現BPSD癥狀[6]，因此早期的治療應該要涵蓋BPSD的處理。谷氨酸興奮性毒性被認為導致認知功能的下降和BPSD癥狀的加重，而美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，能夠阻斷因谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮[7]，因此能夠對改善中重度AD的認知功能癥狀[8]。本組AD患者治療后MMSE的評分較基線無統計學差異，而NPI量表評分和PSG多項指標改變有統計學意義，這與以前研究相吻合[9]，說明短期治療對認知功能影響較小且沒有降低認知功能，認知功能有明顯改善一般需要治療3～6個月[10-12]，而本研究發現BPSD癥狀和睡眠的改善較明顯，短期能看到臨床療效。

目前臨床上對BPSD的治療手段爭議頗大，應用非典型精神病藥物比較多，雖然能夠有效控制癥狀，但是安全性受到質疑[13]，FDA已經給出黑框警告，認為抗精神病藥物能夠增加致死率[14]，因此我國AD治療指南中推薦膽堿酯酶抑制劑作為治療BPSD的主要治療藥物[15]，雖然有文獻報道效果尚可[16]，但是也有數據顯示治療效果不佳，因此在AD患者的BPSD治療中需要更加有效的藥物。美金剛口服3～7h達血漿峰濃度，半衰期為60～80h，飲食對吸收無影響，4周藥物濃度達到穩態。本研究通過評價4周美金剛短期治療精神癥狀和睡眠的影響，得出短期治療中NPI的分值較前明顯降低，說明對各個精神癥狀的維度均有效，其中對妄想、激越、焦慮和脫抑制等精神癥狀的改善有統計學差異，也與以前的研究吻合[17-18]。

本研究在國內首先應用PSG研究美金剛對睡眠的影響，睡眠障礙是伴有BPSD的AD患者常見的癥狀，在輕到中度AD患者中的比例為25%。在中重度患者中約50%的比例有睡眠障礙[11]，主要表現為TST、非快速眼動（NREM）睡眠時間減少和快速眼動（REM）睡眠時間顯著下降[19]，夜間覺醒的頻率及持續時間的增多。經過4周的治療我們發現美金剛能夠增加AD患者TST，增加SE，減少SL時間，并且Ⅰ期睡眠時間減少、Ⅱ期睡眠時間增多，減少了覺醒次數，相對減少了碎片化的睡眠時間，改變了睡眠的結構，使患者的主觀和客觀睡眠質量增加。有研究表明多巴胺和NMDA受體之間存在相互作用，一方面NMDA受體功能的調節能夠引起多巴胺能信號的變化而改善睡眠[20]，另一方面情緒、脫抑制、行為異常等癥狀的改善同樣能夠改善睡眠質量[21]，因此早期應用NMDA受體拮抗劑美金剛能夠在早期通過改善BPSD，進一步改善AD患者的睡眠質量和效率，對于伴有BPSD的AD患者治療有更大的優勢，因而可以早期就適用于伴有睡眠障礙和BPSD癥狀的AD患者。

本研究的局限：（1）是一種開放性臨床研究；（2）樣本數較??；（3）未引入雙盲對照研究；（4）未將 NPI量表評分和PSG數據相融合，找出單個精神癥狀對睡眠的影響。未來的研究可納入更多伴有BPSD的AD患者，并進一步聯合生物學標志物，對BPSD發生的機制進行進一步探討。

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