阿爾茨海默病病人瘦素、空腹血糖、胰島素及炎性因子水平分析

阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseases,AD)是一種老年群體發(fā)病率較高的神經(jīng)變性疾病,且其發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)。有研究對(duì)人工星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等因子的作用下,星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)一定程度的凋亡、變性,并在嚴(yán)重情況下壞死,影響病人的認(rèn)知功能。因此對(duì)炎性因子的研究對(duì)于探究AD的發(fā)病及發(fā)展過(guò)程有著重要的意義[1]。痩素是一種分子量較低的蛋白質(zhì),其主要由脂肪組織分泌,在糖、脂肪的代謝過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[2]。本文探究了AD病人瘦素、空腹血糖(FPG)、胰島素及炎性因子水平及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性,為明確AD的發(fā)病機(jī)制,及其臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年6月于我院治療的AD病人33例為觀察組,另選取同期體檢中心的健康體檢者31例為對(duì)照組。觀察組男20例,女13例;年齡61～84歲,平均(71.56±4.32)歲;病程2～12年,平均(4.67±1.43)年;對(duì)照組男19例,女12例;年齡63～80歲,平均(70.12±4.26)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)的《精神障礙診斷的統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版修訂本(DSM-IV-R)和美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)工作組(NINCDS-ADRDA)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];(2)病人對(duì)此項(xiàng)研究清楚且簽署知情同意書(shū);(3)無(wú)其他影響認(rèn)知功能的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因感官功能障礙、語(yǔ)言表達(dá)、精神和認(rèn)知障礙而導(dǎo)致無(wú)法完成檢查的病人;(2)生活能力障礙無(wú)法進(jìn)行單獨(dú)檢測(cè)的病人。2組受試者年齡、性別等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行癡呆程度評(píng)定,分?jǐn)?shù)27～30分為正常,<27分為認(rèn)知功能障礙,其中21～26分為輕度癡呆,10～20分為中度癡呆,0～9分為重度癡呆。炎性因子檢測(cè):研究對(duì)象禁食12 h后,晨起空腹抽取靜脈血5 mL于生化管中。標(biāo)本常溫下3000 r/min離心10 min,取上清液1 mL于-80 ℃冰凍保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)炎性因子水平,嚴(yán)格按照試劑盒(購(gòu)買(mǎi)自瑞士Bachem公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作,檢測(cè)項(xiàng)目包括瘦素、IL-1β、IL-6、TNF-α、α1-抗糜蛋白酶(ACT)。采用羅氏電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素含量,胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×胰島素/22.5,采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG。

2 結(jié)果

2.1 2組MMSE評(píng)分比較 觀察組MMSE評(píng)分為(22.12±3.21)分,顯著低于對(duì)照組評(píng)分[(28.32±1.04)分],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 2組血清炎性因子水平比較 觀察組血清IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT等炎性因子水平顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 2組FPG、胰島素、HOMA-IR及血清瘦素水平比較 觀察組FPG、胰島素、HOMA-IR水平與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),血清瘦素水平顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 各指標(biāo)與MMSE評(píng)分相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,MMSE評(píng)分與血清IL-6、ACT,FPG水平呈負(fù)相關(guān)(r=-2.534、-0.254、-0.375,P<0.05);與IL-1β、TNF-α、胰島素、HOMA-IR無(wú)相關(guān)性(r=3.435、2.093、2.564,2.675,P>0.05);與瘦素呈正相關(guān)(r=0.453,P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組血清炎性因子水平比較

表2 2組FPG、胰島素、HOMA-IR及血清瘦素水平比較

表3 各指標(biāo)與MMSE評(píng)分相關(guān)性分析

3 討論

AD主要臨床表現(xiàn)為病人的認(rèn)知功能下降,大部分病人出現(xiàn)了各種精神癥狀和行為障礙,無(wú)法獨(dú)立生活。這種疾病最初是1907年德國(guó)醫(yī)學(xué)家阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)的,隨后以其名字進(jìn)行疾病命名。隨著我國(guó)逐漸進(jìn)入老齡化階段,AD發(fā)病人數(shù)也在不斷增多,對(duì)病人的生活質(zhì)量和家庭都造成了一定影響。已有研究稱糖代謝障礙與AD的發(fā)生有一定相關(guān)性,糖代謝異常與疾病的關(guān)系可能與高血糖產(chǎn)生的直接毒性有關(guān),另外低血糖對(duì)大腦的能量供應(yīng)有一定的影響,胰島素的合成分泌量以及胰島素抵抗均會(huì)影響到糖代謝[4]。

IL-1是一種常見(jiàn)的多功能免疫調(diào)節(jié)因子,其在多種細(xì)胞中均存在,在表達(dá)時(shí)需要利用活化T細(xì)胞上的一些黏附分子,對(duì)其他炎性因子的表達(dá)起到誘導(dǎo)作用,并在此基礎(chǔ)上生成了多種類(lèi)型的炎癥反應(yīng)鏈。有研究認(rèn)為,AD病人腦中IL-1表達(dá)量上升會(huì)促進(jìn)軸突大量生長(zhǎng),進(jìn)而誘發(fā)老年斑的形成,這能促進(jìn)乙酰膽堿酯酶的表達(dá)[5]。對(duì)AD病人腦中IL-1表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn),AD病人腦內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌出的IL-1可以達(dá)到同齡健康對(duì)照組的30倍[6]。TNF-α是一種很重要的細(xì)胞因子,一定條件下其會(huì)表現(xiàn)出毒性,誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞分泌出花生四烯酸、一氧化氮之類(lèi)的毒素,并促進(jìn)炎性因子的合成,同時(shí)對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的平衡產(chǎn)生一定的影響[7]。本研究結(jié)果顯示,AD病人血清TNF-α含量都較對(duì)照組高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但相關(guān)性分析結(jié)果顯示MMSE評(píng)分與血清TNF-α含量無(wú)相關(guān)性。這一結(jié)果說(shuō)明TNF-α與AD的發(fā)病存在一定的關(guān)系,但與病人的認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性[8]。ACT是一種重要的血清糖蛋白,能夠在大腦中合成,這種蛋白主要是由腦部的星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的,在炎性反應(yīng)的作用下,血清ACT含量會(huì)在短時(shí)間內(nèi)迅速上升。有研究證明,ACT在AD病人的老年斑中含量很高,且受到老年斑中的β-淀粉樣蛋白(Aβ)的影響[9]，這種糖蛋白可以誘導(dǎo)Aβ聚集成纖絲狀,據(jù)此可以判斷其參與了AD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[10]。

腦內(nèi)葡萄糖代謝障礙可能會(huì)導(dǎo)致AD,且通過(guò)FDG-PET研究發(fā)現(xiàn),在癡呆前很長(zhǎng)一段時(shí)間,能夠明顯看到頂葉、額顳區(qū)域的糖類(lèi)代謝出現(xiàn)異常[11]。本研究結(jié)果表明，2組的胰島素及HOMA-IR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病早期病人的頂顳葉、額葉等區(qū)域的葡萄糖代謝水平明顯下降,且下降程度與HOMA-IR具有一定的聯(lián)系,由此判斷HOMA-IR與AD的發(fā)病有一定的聯(lián)系[12]。不過(guò)本次尚未發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與AD發(fā)病之間存在明顯關(guān)系,其原因可能在于本研究病人具有較長(zhǎng)的病史,胰島素抵抗致AD的窗口期已經(jīng)過(guò)去[13]。有研究對(duì)3000例無(wú)AD的健康人員進(jìn)行隨訪研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD發(fā)生率為7.45%,進(jìn)一步對(duì)這些病人研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗對(duì)AD的影響只出現(xiàn)在發(fā)病的前3年,之后不會(huì)產(chǎn)生影響[14]。已有研究證明瘦素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,降低Tau蛋白磷酸化水平,促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)一步分裂增殖,對(duì)AD有一定的保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示MMSE評(píng)分與瘦素水平呈正相關(guān),證明AD病人瘦素水平的降低與認(rèn)知功能降低有一定的關(guān)系[15]。

綜上所述,AD病人外周血中IL-1β、IL-6、TNF-α、ACT等炎性因子與其發(fā)病有密切的關(guān)系,可能是其對(duì)應(yīng)的致病因子。血清IL-6、ACT含量會(huì)影響病人的認(rèn)知功能,瘦素、FPG水平也會(huì)影響AD的發(fā)生,可能與瘦素及胰島素的調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hirasawa H, Oda S, Nakamura M. Blood glucose control in patients with severe sepsis and septic shock[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(33):4132-4136.

[2] 劉歆, 張一娜, 姜禮紅, 等. 阿爾茨海默病胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ受體與β淀粉樣蛋白的相關(guān)性分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 92(15):1062-1065.

[3] 劉豫鑫, 王玉鳳, 楊莉. 美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版與國(guó)際疾病分類(lèi)第10版診斷為多動(dòng)綜合征患兒的認(rèn)知功能比較[J]. 中華精神科雜志, 2004, 37(2):103-106.

[4] 孫文蘭, 倪秀石. 糖尿病與阿爾茨海默病的相關(guān)性[J]. 中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué), 2011, 19(2):209-213.

[5] 黃若燕, 任建娟, 韓海英, 等. 代謝綜合征與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究[J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 26(3):175-177.

[6] Yoneda C, Tashima-Horie K, Fukushima S, et al. Association of morning fasting blood glucose variability with insulin antibodies and clinical factors in type 1 diabetes[J]. Endocr J, 2016, 63(7):603-609.

[7] 王世濤, 賀飛燕. 胰島素降解酶和胰島素降解酶基因與阿爾茨海默病的相關(guān)性[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19(22):4057-4059.

[8] 沈震, 林勇. 阿爾茨海默病患者空腹血胰島素和C肽測(cè)定的意義[J]. 中國(guó)臨床保健雜志, 2012, 15(1):61-62.

[9] Mu N, Xu SC, Chang Q, et al. Study of lipids, insulin metabolism, and paraoxonase-2-311 polymorphism in patients with different subtypes of Alzheimer’s disease (translated version)[J]. East Asian Arch Psychiatry， 2013, 23(3):114-119.

[10] 趙弘軼, 趙忠新, 黃流清. 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與阿爾茨海默病關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué), 2011, 19(5):534-538.

[11] Angelides KJ. Diabetic patients compliance and outcomes by publicizing that increased compliance improves blood glucose control and outcomes[P]. 2014.

[12] 王素莉, 李敬華, 孫冠媛, 等. 短期胰島素泵強(qiáng)化對(duì)初診2型糖尿病并阿爾茨海默病患者氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2015, 29(4):406-408.

[13] Kharazmkia A, Ahmadpoor P, Ziaei S, et al. Effects of pioglitazone on blood glucose and inflammatory markers of diabetic kidney transplant patients: a randomized controlled trial[J]. Iran J Kidney Dis, 2014, 8(5):408-416.

[14] 陳桂青, 王石林, 陳樹(shù)丹, 等. 阿爾茨海默病與胰島素及胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系研究[J]. 廣西醫(yī)學(xué), 2015，37(12):1779-1781.

[15] 李梁蜜, 方芳, 曹文英, 等. 阿爾茨海默病和血管性癡呆與血糖代謝水平的關(guān)系及危險(xiǎn)因素分析[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2015, 15(15):2932-2934.