中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白聯合B型腦鈉肽在老年造影劑腎病早期診斷中的預測價值

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI) 是住院病人常見的并發癥之一,近10年來,AKI的發生率穩步增加,大約從60/萬人增加至500/萬人[1]。碘造影劑(Iodinated contrast media,ICM) 已被廣泛應用于影像診斷和經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI),ICM導致的AKI即造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN) 的發病率也在逐年上升,其中約半數CIN的發生與PCI治療有關[2]。CIN不僅表現為短期AKI,而且嚴重影響預后。由于缺少敏感和特異的早期診斷指標,臨床上往往無法準確早期診斷CIN。目前CIN的診斷標準仍依賴血肌酐(serum creatinine, Scr) 的檢測,但Scr并不是早期AKI診斷的可靠、敏感指標。尋找新的生物學標志物,及時且特異地反映腎臟結構和功能損傷,早期診斷、早期治療CIN,已成為CIN防治研究中迫切需要解決的問題。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究,連續入選2014～2015年在南京醫科大學第二附屬醫院老年科住院,確診或可疑冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD) 擬行冠狀動脈造影和(或)PCI的102例病人。入選標準:(1)年齡≥60歲;(2)確診或疑似CHD,包括穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死;(3)動脈應用ICM且術前Scr正常。排除標準:(1)急、慢性腎功能不全或腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≤30 mL/min·1.73 m2;(2)近1周使用過腎臟毒性藥物,如慶大霉素、兩性霉素B等;(3)腎移植或先天性單側腎;(4)惡性腫瘤;(5)合并其他心臟疾病(心肌炎、先天性心臟病等)、急性ST段抬高型心肌梗死、心源性休克、心源性猝死、急性左心衰竭等;(6)ICM過敏者;(7)7 d內應用過ICM者。本研究所有入組病人均充分知情,簽署同意書,研究符合南京醫科大學第二附屬醫院倫理委員會有關規定。

1.2 研究方法 入選病人根據CIN診斷標準[3]:血管內注射ICM 48～72 h內,Scr水平上升≥44. 2μmol/L (0.5 mg/dL) 或較基礎值上升≥25%,并排除其他引起腎損害的因素,分為CIN組(8例)與非CIN組(94例)。2組病人入院后收集一般臨床資料,并于冠狀動脈造影術前,術后24 h、48 h行血生化、B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP) 及中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) 檢測。

1.2.1 臨床資料收集:(1)一般狀況:年齡、性別、體質量指數(body mass index, BMI)、血壓、血糖等。心血管疾病史及家族史、吸煙與飲酒史,既往血運重建史以及服藥情況;(2)伴隨疾病:高血壓、糖尿病、高脂血癥、慢性心功能不全、腎小球腎炎、腎病綜合征、腎盂腎炎等;(3)合并用藥情況:β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷等。

1.2.2 研究指標:所有病人分別于PCI術前,術后24 h、48 h檢測血液指標,空腹12 h以上,抽取肘正中靜脈血4 mL,肝素抗凝,室溫下靜置后于4 ℃,1000 r/min離心15 min,分離血漿后在-80 ℃低溫冰箱保存,集中檢測。(1)Scr:采用全自動生化分析儀檢測;(2)BNP與NGAL:采用酶聯免疫吸附方法測定,試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司。

1.2.3 研究試劑:本研究使用的造影劑為碘普羅胺370 (碘濃度370 mg/mL,滲透壓為770 mOsm/kg H2O,50 mL/瓶),屬于非離子型二聚體低滲含碘造影劑,商品名優維顯(Bayer Schering Pharma AG,Germany)。

2 結果

2.1 一般臨床資料 2組病人在年齡、糖尿病史、術前血糖、左心室功能、PCI操作時間方面差異均有統計學意義(均P<0.05)。在性別、BMI、血壓、心率、癥狀持續時間、病史、造影劑用量、術后水化液量、冠狀動脈復雜程度等方面差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 血Scr、NGAL、BNP水平變化情況 術后24 h、48 h,CIN組血Scr、NGAL水平與術前比較及非CIN組明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05);非CIN組術后24 h、48 h血Scr、NGAL水平與術前比較差異無統計學意義(P>0.05);術前,CIN組血NGAL水平較非CIN組差異有統計學意義(P<0.05)。術前,術后24 h、48 h 2組血BNP水平差異無統計學意義(P>0.05);術后24 h,CIN組血BNP水平較術前明顯增高,差異有統計學意義(P<0.05);非CIN組術后24 h、48 h血BNP水平與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 2組一般臨床資料比較

表2 2組術前、術后血Scr、NGAL、BNP比較

2.3 NGAL、BNP相關性分析 術前,CIN組血NGAL與年齡、Scr 、BNP呈正相關(r=0.862、0.550、0.835, 均P<0.05);血BNP與年齡、Scr 呈正相關(r=0.917、0.741, 均P<0.05)。非CIN組血NGAL、BNP與年齡、性別、Scr等均無相關性。

2.4 不同時間點NGAL、BNP的ROC曲線 ROC曲線分析結果顯示,術前、術后24 h、術后48 h NGAL診斷CIN的AUC分別為0.710、0.835、0.847;BNP+NGAL的AUC分別為0.725、0.827、0.863,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

3 討論

近年來,隨著醫學成像技術的迅速發展和介入治療的增加,CIN的發生率明顯增高[4],已成為三大醫源性腎損傷之一[5]。這種急性腎損傷常繼發于PCI術后,與不良短期及長期預后相關,包括死亡率、心血管發病率和住院時間延長,多在術后1～3 d發生,通常7 d內腎功能可恢復至原來水平[6]。既往研究表明,腎功能正常人群CIN發生率約為1%～2%,而當合并CHD、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎功能不全時發生率為20%～50%[7-8]。目前尚無CIN的確切治療方案,因此早期識別并干預CIN是更加有效的治療策略。現階段臨床中診斷CIN主要依賴Scr測定或以Scr為基礎的eGFR值,但年齡、性別、飲食、營養狀態、肌肉質量等多種因素均可影響Scr水平,eGFR下降50%時Scr仍可在正常范圍[9]。近年來提出以胱抑素C、C反應蛋白、左心室功能等為基礎的各種評分體系對CIN進行預測,但尚無統一標準[10-13]。尋找新的生物學指標,快速且特異地反映腎臟結構和腎功能的損傷具有重要臨床意義。

表3 術前和術后24 h、48 h NGAL、BNP的ROC曲線

NGAL是脂質運載蛋白家族的成員之一,在正常組織中表達較低,當急性腎小管損傷時,NGAL高度表達,既可誘導浸潤腎小管間質的中性粒細胞凋亡,保護腎組織;又促進腎小管上皮細胞再生修復,改善腎功能[14]。Mishra等[15]在缺血及腎毒性損傷的小鼠動物模型中證實,NGAL在腎組織及尿液中都是AKI最早被顯著誘導的蛋白質之一。Liebetrau等[16]觀察128例進行PCI的穩定型CHD病人, CIN病人術后24 h的NGAL水平較非CIN病人明顯增高,表明術后24 h NGAL對CIN有很好的預測價值,與本研究結果一致。有研究表明[17],定義尿NGAL的臨界點為61.0 ng/mL時,對CIN預測的敏感性為80%,特異性為74.4%,本研究中血NGAL對CIN預測的敏感性為87.5%,特異性為67.7%。

BNP是一個由32個氨基酸組成的多肽,其血漿濃度與收縮期和舒張期左心室功能有關,心率、右心室和瓣膜功能也會影響其濃度變化[11],是評估心衰的指標之一[12-13]。本研究和近期數據均提示BNP 濃度升高也可以用來預測腎功能惡化,是CIN的獨立預測因素,提示預后不良[14],但目前CIN病人高BNP水平的病理生理機制尚不明確。本研究雖然CIN組較非CIN組左室功能不良人群較多,但是BNP濃度與LVEF并無明顯相關性,這說明除了心肌損傷的血流動力學影響外,其他如免疫和交感神經系統以及體液因子的激活可能參與其中。本研究首次提出聯合利用心腎指標早期預測CIN,目前國內外未見報道。本研究發現,CIN組術后24 h BNP、NGAL水平明顯增加,術后48 h NGAL水平明顯增加,且無論術前、術后,聯合BNP和NGAL對CIN進行早期預測,比單獨任何一個都更準確。然而本研究尚存在一些不足:未驗證BNP聯合血NGAL與尿NGAL是否存在區別;本研究中CIN組術前NGAL均值較非CIN組低,與多項研究不符,是否因樣本量小出現偏倚而未知。未來我們將擴大樣本量進一步研究證實。

綜上所述,動態監測血NGAL和BNP對早期識別CIN有重要的預警價值,有助于積極實施干預措施,延緩CIN的惡化,提高PCI病人預后。

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