前列腺健康指數對前列腺癌診斷價值的Meta分析

周保同，韋爾東，何天基，梁云霄，高 漓，葛 波

1 材料與方法

1.1文獻納入和排除標準

1.1.1納入標準 ① 已公開發表的關于血清PHI在PCa診斷作用的研究；② 原始數據；③ 報告了PHI的診斷準確度的數據；④ 足夠的數據能夠計算PCa診斷的真陽性、假陰性、假陽性和真陰性值；⑤ 結果基于第一次活檢；⑥ 在前列腺手術或活檢前收集血液樣品；⑦ 使用Hybritech校準由Beckman Coulter的試劑盒評估的fPSA、tPSA和p2PSA的血清水平；⑧ 語言為英語。

1.1.2排除標準 ① 重復報告、質量較差等無法利用的文獻；② 只有摘要而無全文的文獻資料；③ 結局指標不明確的文獻；④ 各種評述類文獻、文摘、講座及綜述類文獻；⑤ PCa主動監視或治愈后續隨訪的研究；⑥ 研究沒有可用數據，缺乏對照組。

1.2檢索策略根據系統評價和薈萃分析(共識PRISMA)適用于診斷測試研究的首選報告項目進行Meta分析。在4個數據庫中進行了系統搜索：Cochrane Library、EMBASE、PubMed、Medline數據庫。所有文獻從建庫開始搜索，截止日期為2017年7月。檢索主題詞為“prostatic neoplasms”，“sensitivity and specificity”，“diagnosis”； 自由詞為“prostate health index”，“PHI”，“prostate tumor”，“prostate cancer”，為盡量避免漏查文獻，采用網上檢索及手工檢索相結合的方法，并對所檢索文獻中的參考文獻進行二次檢索。

1.3數據提取所有研究由兩位研究人員獨立評估，以確定研究納入。如果顯然不相關，刪除了重復引用，兩名評審員分別篩選出所有的納入和排除的研究。當有關于研究資格的疑問時，會對該摘要進行檢查，如有必要，將全文進行審查。選擇相關研究后，采用標準化形式進行數據提取。 研究人員分析了納入研究的真陽性、假陽性、假陰性和真陰性的一致性。以協商一致方式解決了納入和數據提取方面的爭議。

1.4質量評價筆者通過使用診斷準確性研究(QUADAS)的質量評估評估所選研究的質量。其中包含14項專門用于評估診斷試驗研究質量的項目。對納入每個文獻逐條按“是”、“否”、“不清楚”進行質量評價[4]。滿足此條件標準為“是”，不滿足或未提及為“否”，從文獻中無法得到足夠信息的計為“不清楚”。他們根據各自對研究問題的偏倚和適用性的風險進行評級。 適用性和偏見風險被認為是“低”、“高”或“不清楚”。若存在爭議，通過討論解決分歧。

1.5統計學處理應用Review Manage 5.2 軟件繪制納入文獻質量的風險評價圖。采用Meta Disc1.4軟件進行統計分析。定量合并敏感度、特異度，繪制合并ROC曲線，并進行異質性檢驗。若存在異質性，則使用隨機效應模型對效應模型進行數據分析，反之則使用固定效應模型。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1檢索結果文獻檢索流程見圖1，初始檢索到548篇文獻，其中21篇文獻符合納入標準，最終納入薈萃分析。筆者分析了PHI對PCa活檢并進一步分析了其對高級別PCa診斷預測的真陽性、假陽性、假陰性和真陰性值，見表1、2。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究真陽性數假陽性數假陰性數真陰性數敏感度(95%CI)特異度(95%CI)Abrate 2015[5]59376400.91(0.81～0.97)0.52(0.40～0.63)Catalona 2011[6]387341431210.90(0.87～0.93)0.26(0.22～0.30)Chiu 2016[7]30101321040.48(0.35～0.61)0.51(0.44～0.58)Fossati 2015[8]611526190.91(0.82～0.97)0.11(0.07～0.17)Furuya 2017[9]21412130.64(0.45～0.80)0.76(0.50～0.93)Guazzoni 2011[10]969211690.90(0.82～0.95)0.43(0.35～0.51)Houlgatte 2012[11]21914924590.90(0.86～0.94)0.28(0.22～0.35)Jansen 2010[12]20311723620.90(0.85～0.93)0.35(0.28～0.42)Lazzeri 2013[13]23830826740.90(0.86～0.93)0.19(0.16～0.24)Lazzeri 2016[14]1138413520.90(0.83～0.94)0.38(0.30～0.47)Le 2010[15]23133240.88(0.70～0.98)0.65(0.47～0.80)Loeb 2015[16]292230321040.90(0.86～0.93)0.31(0.26～0.36)Mearini 2014[17]791167730.92 (0.84～0.97)0.39(0.32～0.46)Miyakubo 2012[18]481255610.91(0.79～0.97)0.33(0.26～0.40)Ng 2014[19]1910521040.90(0.70～0.99)0.50(0.43～0.57)Nordstrom 2015[20]49741813720.97(0.96～0.99)0.15(0.12～0.18)Perdona 2013[21]42805330.89(0.77～0.96)0.29(0.21～0.39)Scattoni 2013[22]36524240.90(0.76～0.97)0.32(0.21～0.43)Tan 2016[23]27533740.90(0.73～0.98)0.58(0.49～0.67)Vincendeau 2011[24]1297914280.90(0.84～0.95)0.26(0.18～0.36)Yu 2016[25]5415431490.56(0.45～0.66)0.91(0.85～0.95)

表2 前列腺健康指數對高級別PCa診斷的研究

圖2 質量評價結果總結圖(對每項的判斷結果)

圖3 質量評價結果條例圖(對每項的判斷是根據所包括的研究的百分比給出)

2.2偏倚風險和質量評估使用診斷準確性研究(QUADAS)的質量評估評估所選研究的質量，應用Review Manage 5.2 軟件繪制納入文獻質量的風險評價圖，見圖2、3。對于患者選擇領域，2項研究具有高度的偏倚風險[12,19]，臨床實用性不明確。大多數研究是前瞻性，有5項研究是回顧性[11-12,18,22,24]。對于待評價試驗和金標準方面，所有研究都有較低的偏倚風險。筆者認為標準的前列腺活檢足以識別PCa，因此所有研究都有較低的偏倚風險。對于病例流程和進展，2項研究具有高度偏倚風險[19-20]，因為排除患者分析的原因尚不清楚。總體而言，研究的質量是適度的。

2.3異質性檢驗在診斷性試驗系統評價中，研究間的異質性主要來源于閾值效應和非閾值效應。PHI對PCa活檢預測的各研究之間敏感度(χ2=201.94，P=0.0000，I2=90.1%)、特異度(χ2=560.60，P=0.0000，I2=96.2%)各研究之間存在異質性。敏感度對數與(1-特異度)對數的Spearman 相關系數r=0.546，P=0.010，SROC 曲線平面圖發現結果呈典型的“肩臂狀”分布，說明存在閾值效應引起的異質性。故采用隨機效應模型分析。

2.4合并統計量采用隨機效應模型合并效應量，PHI對PCa活檢預測合并敏感度、特異度、診斷比值比分別為：0.89(95%CI:0.88～0.90)、0.34(95%CI:0.32～0.35)，各組合并效應量之間差異均有統計學意義，見圖4A、B。PHI對診斷高級別PCa合并敏感度、特異度分別為：0.93(95%CI:0.90～0.95)、0.22(95%CI:0.20～0.24)，各組合并效應量之間差異均有統計學意義,見圖4C、D。

2.5繪制SROC曲線采用隨機效應模型繪制的PHI對PCa活檢預測和PHI對診斷高級別PCa合并SROC曲線均接近左上角，曲線下面積分別為0.762 3、0.806 6，Q*指數分別為0.703 6、0.741 7，見圖5，提示血清PHI對PCa的活檢預測以及對高級別PCa的診斷均具有較高的準確性。

2.6敏感性分析將每項文獻研究逐一排除后，各項合并統計量結果較排除前無明顯改變，表明納入的研究穩定性較好。

圖4 敏感度和特異度的森林圖

A、B：PHI對PCa活檢預測的合并敏感度和特異度的森林圖；C、D：PHI對高級別PCa診斷的合并敏感度和特異度的森林圖

圖5 合并SROC曲線

2.7發表偏倚使用Stata14.0進行Deeks對稱性檢驗發表偏倚，P=0.39，差異無統計學意義(P=0.39)，提示不存在發表偏倚，見圖6。

圖6 Deeks對稱性檢驗發表偏倚

3 討論

本研究探討了PHI在PCa活檢預測中的臨床應用價值，并對其與高級別PCa的關系做了進一步的分析。結果顯示PHI對PCa活檢預測及對高級別Pca診斷的合并敏感度和特異度分別為0.89、0.93、0.34、0.22，說明PHI對Pca診斷中具有很高的敏感度。然而，特異度稍低，可能與PHI的閾值不同引起。SROC是綜合評價診斷可靠程度的方法，SROC曲線下面積(AUC)越接近于1，表示診斷準確度越高。本研究的AUC分別為0.762 3、0.806 6，Q*指數分別為0.703 6、0.741 7。結果表明使用PHI可以提高檢測PSA水平為2～10 ng/ml的PCa患者的檢出率，同樣PHI在預測高級別PCa具有較高的準確率，使越來越多潛在的低風險PCa患者被診斷出來。在這些患者中，主動監測可作為一種有針對性的治療策略來減少根治性前列腺切除術帶來的副作用。將有助于指導臨床醫師決定選擇活檢和合適的治療。

本文的局限性和偏倚分析：納入的研究異質性分析提示存在異質性，其主要可能來源于臨床異質性和閾值效應：研究對象的種族不同，PHI診斷的閾值不統一、活檢中獲得的核心數量的差異等原因。大多數研究中使用相同的測定法，只有1例除外[6]，其使用非商業測定法測定p2PSA。這個因素可能部分地影響結果的異質性。偏倚分析：本研究只納入了英文文獻，可能導致選擇偏倚；在質量評價中患者選擇及病例流程執行上不夠嚴謹。這些不足在一定程度上對結果有影響。雖然本研究存在一定的局限性，但通過Meta分析結果表明，PHI是一種相對準確的生物標志物，在診斷PCa中有著較高的準確度。

綜上所述，通過Meta分析，PHI可以作為一個較好的PCa的篩查方法，具有較高的檢驗效能，有助于減少陰性活檢，是傳統檢測方法之外的有力補充。應當把PHI與直腸指檢、影像學檢查、前列腺活檢等相結合來提高PCa診斷的準確性。它的動態監測值可作為PCa管理和監測的重要評價指標。但仍需進一步開展前瞻性、多中心研究，特別是為了定義最適合的PHI的閾值，提高診斷的準確性和特異性。

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