肝硬化逆轉問題的思考：狹義與廣義*

張麗杰 張均倡

1.澳門科技大學 (中國 澳門, 999078) 2.南方醫科大學深圳醫院

作者簡介：張均倡，男，主任醫師，醫學博士，博士生導師，曾任廣東省中醫院珠海醫院肝病科主任。現就職于南方醫科大學深圳醫院中醫科，為廣東省名中醫、世界中醫藥學會聯合會肝病專業委員會常務理事、中華中醫藥學會肝膽病分會常委、廣東省中醫學會肝病專業委員會副主任委員、《中西醫結合肝病雜志》、《世界中西醫結合雜志》編委。臨床遵循辨病與辨證相結合、心身與病證相結合、宏觀辨證與微觀辨證相結合，擅長運用中西醫結合方法治療各種肝病(急、慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、晚期肝病合并腹水、自發性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血等病癥)、消化病(慢性胃炎、潰瘍病、慢性腹瀉、便秘、食道反流、膽汁反流、腸易激綜合征等病癥)、惡性腫瘤(肝癌、胃癌、腸癌等)、疑難雜癥(失眠、亞健康、體質失衡等病癥)。主持國家自然科學基金、“十一五”國家重大科技專項、省部級課題多項，研究成果獲湖北省科技進步二等獎1項、廳市級科技進步獎各1項，發表學術論文數十篇。

隨著慢性乙型肝炎(CHB)/慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒治療的進展，對肝纖維化(包括早期肝硬化)病理組織學的可逆性及失代償期肝硬化患者的肝功能改善的研究翻開了新篇章。2015年美國肝臟病研究會(AASLD)在芝加哥召開了“Emerging Trends Conferene Targets Antifibrotic Drug Trials : Strategies and Endpoints”研討會，昭示抗肝纖維化研究到了重要的轉變期，我們又重新進入了研究肝硬化的時代，肝硬化到底能否“逆轉”、怎樣才能稱之為“逆轉”？成為當前肝病界探討的熱點。

1 肝硬化的概念及分期

“肝硬化”或“硬化”即“Cirrhosis”一詞于1819年[1]由Laennec首先提出，起源于希臘詞“Kirros”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態描述，后來則用于說明肝臟在慢性肝臟疾病過程中組織結構破壞、肝功能紊亂的鏡下表現。1914年Mallory Frank Burr[2]提出肝硬化不僅是一個進行性的慢性過程，還是一個最終產物。在1947年Himsworth[3]曾建議用“Fibrosis of the liver”(肝纖維化)取代“Cirrhosis”(肝硬化)概念，他認為肝硬化與肝纖維化雖然指的是肝病的不同時期，但實際是不可分割的同一疾病。而在1956年第五屆全美洲胃腸病學會(古巴)上又明確指出肝纖維化不能等同于肝硬化。1977年國際肝病病理學組織更進一步將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化以正常肝組織結構轉變為異常結節為特征的病理改變”，該組織還指出肝硬化是一種慢性、進行性疾病過程，最終導致門靜脈高壓與肝細胞功能衰退，這從病理特征和臨床特點兩方面對肝硬化進行了描述，這個概念國內外基本上一直沿用至今，只是后續的定義或側重于病理或側重于臨床而略有差異[4，5]。總之目前肝硬化概念的要點是組織學病理上肝纖維組織增生、形成假小葉，臨床上門脈高壓形成、肝功能衰退，而且呈現慢性、進行性加重，也就是說本質上(或概念上)來說它是難以逆轉的。

目前按照肝臟功能代償程度，肝硬化分為代償期和失代償期，可作為預后和死亡率的預測因素，但此分期方法過于簡化。因而以肝硬化并發癥尤其是上消化道出血風險的評判為基礎的五分法逐漸被提出[6]。近年來大家認為名詞“肝硬化”已不能滿足臨床工作需要，它不能體現這一疾病過程中的可逆性和多階段發展的特點，也不能完全和準確地表達晚期慢性肝病的臨床意義，2011年美國肝病年會[7]建議使用“進展期肝病(Chronic liver disease of advanced stage)”代替“肝硬化(Cirrhosis)”，來描述各種慢性肝臟疾病發展的終末階段，并將“進展期肝病”分為三期：進展期肝病無消退征象、進展期肝病伴消退征象以及終末期肝病。然而，病理學家與臨床醫生要更改“肝硬化”這樣一個世界范圍通用的醫學術語，成功地達成廣泛共識并運用在臨床上，還需要一段時間，需要做更多的探討。

在我們的臨床工作及既往的研究中，認為將肝硬化患者分成三期(臨床前代償期、代償期和失代償期)，會更全面、更符合臨床實際[8]。我們提出的臨床前代償期患者即指參照目前臨床診斷標準尚不能診斷、但根據肝臟大體形態學改變(目視下肝臟表面結節的形成)或組織病理學改變，可以確診為肝硬化的患者，此類患者應診斷為肝硬化并劃分到代償期內，為了有別于臨床上可診斷的代償期肝硬化患者，暫稱其為臨床前代償期，其意義在于這些患者通過中西醫結合治療后，肝硬化有“逆轉”的表現[8]，有利于闡明治療效果，對于肝硬化的臨床和科研都是十分重要的。

2 肝硬化形成機制

肝纖維化為肝硬化的必經及伴隨過程，該過程是機體內外多種致病因素引起的動態創傷-愈合過程，正常肝組織細胞外基質(ECM)的生成和降解保持著動態平衡，肝纖維化的表現就是ECM過度沉積，它是肝硬化的基礎，而肝星狀細胞(HSC)的激活是形成肝纖維化的重要環節。肝受損傷時HSC被激活，在多種細胞因子參與下，ECM合成增加，其中膠原含量明顯增加，各種膠原可沉積在Disse間隙中[9]，并使肝竇內皮細胞“窗”的數量和大小縮減、直至消失，形成肝竇“毛細血管化”這樣一個肝硬化的重要的、甚至是標志性的特征性病理變化，導致門脈壓力增高，同時也影響肝細胞與肝竇間營養物質的交換，進一步加重肝細胞損傷。肝硬化的組織學病理特征是假小葉形成與纖維組織增生，肝纖維化和肝硬化表面上看，假小葉存在與否似乎是質的區別，但實際上這是由于纖維間隔的逐漸增粗、變寬所致，是量的不斷積累的結果，兩者共同發展的過程是ECM的沉積大于分解，其逆轉就需要ECM分解大于沉積，使肝臟中的纖維組織逐漸減少、直至消失。肝纖維組織的降解酶主要是基質金屬蛋白酶(MMPs)，MMPs的活性受金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPS)調節，激活后的肝星狀細胞TIMP表達顯著上調(肝內TIMPs的主要來源)，進而導致纖維降解酶MMPs活性降低，ECM大量沉積于肝[10]。

肝硬化的病理演變過程為：肝細胞廣泛變性、壞死、肝小葉的纖維支架塌陷；殘存肝細胞形成不規則的細胞團；各種細胞因子促進纖維組織的產生，形成纖維間隔；增生的纖維組織包繞再生結節，或者將殘留肝小葉重新分割，改建成假小葉。假小葉內的肝細胞血液循環供應受阻，進一步促進肝細胞壞死及膠原纖維增生，病變反復發展，肝實質結構及血管結構破壞不斷加重，導致肝內、外血流動力學障礙及肝功能損害甚至衰竭，最終進展為晚期肝硬化[11]。

3 肝硬化的逆轉問題

3.1 逆轉的含義 肝硬化逆轉早期多用“Reversal”這一詞，在牛津詞典中詞意為“反轉、反向、倒轉、顛倒”，寓指肝硬化后完全恢復到正常肝臟組織結構，但是至今很少見到達到這個詞語含義的文獻記錄，這一概念在該領域一直存在質疑[12]。2006年Scott L．Friedman[13]嘗試用一個更能令人接受的詞“Regression”代替“Reversal”，Regression在牛津詞典中詞意為“往回、后退、倒退、退化、進展減緩”，寓指肝纖維化或肝硬化中的纖維化程度較之前減少，沒有規定逆轉的幅度或者要求組織學恢復到正常，對應的臨床重要概念是達到纖維化穩定或面對持續的肝損傷不再進展。但目前將Reversal和 Regression進行嚴格地區別應用并未完全做到。那么肝硬化到底能不能逆轉，在學術界目前還是有爭議的。

3.2 肝硬化逆轉的爭議 肝纖維化能夠逆轉已基本得到公認，當肝纖維化進展到肝硬化以后是否仍可逆轉,說法不一。

3.2.1 關于肝硬化不可逆轉的觀點 1936年Cameron GR[14]在CCl4致鼠肝硬化模型試驗中得出結論，肝硬化發展有兩個階段(a cirrhotic stage)，第一階段是前肝硬化可逆轉階段(a pre-cirrhotic reversible stage)，其組織學特點很難與肝硬化區分，第二階段是肝臟形成小結節階段，一旦達到這個階段，肝硬化就不能再逆轉。肝硬化是肝臟疾病的終末期狀態，基于人肝臟疾病的研究支持這一觀點，這主要是基于兩個因素[15]，一是肝硬化形成后，肝臟的組織結構完全破壞，難以恢復；二是肝硬化組織內纖維組織粗大，多為陳舊的纖維，含有更多的共價交聯及彈力蛋白，難以被蛋白酶降解。1952年Popper[16]認為，肝內門脈血管吻合，是肝硬化不能逆轉的決定性原因。1970年Popper和Udenfriend[17]強調了酶在肝纖維化逆轉中的重要作用，暗示這是不可逆轉的潛在關鍵因素，而淡化了細胞吞噬作用。此后多項研究認為早期肝硬化可以逆轉，晚期則不能逆轉。1995年Ishak評分將F5期定為肝硬化前期，在組織學評價上符合肝硬化但不是真正的肝硬化，F6期才是真正的肝硬化，指出在肝纖維化和肝硬化之間有個灰色地帶，進入真正肝硬化后不能逆轉。2003年《希夫肝臟病學》[18]中談到: 肝纖維化是可以逆轉的,具有結節形成和門脈高壓的致密肝硬化一般認為是不可逆的。2010年Garcia-Tsao[19]發表文章提到，一旦間隔新生血管形成，門靜脈壓力明顯升高，肝硬化將不能逆轉。所以從病理學定義角度來看，只要有假小葉存在，肝硬化診斷就存在，只要肝硬化的病理學診斷不改變，說肝硬化可以逆轉是難以成立的，這些代表了西方醫學界常見的見解。

3.2.2 關于肝硬化可以逆轉的觀點 2005年Scott L．Friedman教授在“首屆國際中西醫結合肝病學術會議”的報告[20]中指出：“不僅肝纖維化是可逆的，肝硬化的可逆問題也逐漸明晰起來。丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎和酒精性肝病所致肝硬化的可逆性現已被很好地證明了”。隨后2006年還提出用“Regression”一詞來描述肝硬化逆轉的狀況，以與既往傳統的概念相區別[13]。肝纖維化是各類肝實質損害轉向肝硬化共同而基本 的環節[21]，如前所述，在肝纖維化和肝硬化的形成期，TIMPs起主要作用，而在肝硬化的病因去除或抗肝纖維化治療后，MMPs活躍，膠原分解，肝硬化組織學上會有明顯改善[10]。2015年Pierre Bedossa[22]指出了肝硬化逆轉的重要機制是:肝臟纖維組織降解、肝細胞再生及小葉結構恢復。同年金博更明確地總結了目前肝纖維化逆轉的理論途徑主要為[23]：①控制原發致病因子；②減輕組織損傷和促進內皮的修復；③抑制HSC活化，最近研究提出ECM減少導致HSC凋亡，而不是HSC凋亡促進ECM減少；④阻止肌成纖維細胞的增殖和血管新生；⑤增加纖維組織的降解，如增加MMPs的活性，減少或抑制TIMPs的功能；⑥促進肌纖維母細胞的凋亡和失活。因此認為肝硬化理論上是可以逆轉的。

1965年Quinn和Hingginson[24]就表明，在實驗中肝硬化除了再生結節外，其他均可逆轉。1979年Pérez-Tamayo R[25]曾得出結論，所有肝硬化動物實驗模型是可逆的，只要去除致病因素，給動物充足的恢復時間，其肝臟可以恢復到正常結構。2005年CCl4致鼠肝硬化實驗結果[26]：肝硬化鼠經治療4個月后組織活檢顯示“肝臟修復復合體”(Hepatic repair complex，由擴大的結節和變薄的纖維隔共同組成)出現，肝臟修復復合體形成的不完全間隔性肝硬化趨于穩定，這表明當肝硬化的病因去除后，肝臟自身可能會適應一個新的永久性結構，其生理功能可能正常或接近正常，這可使肝硬化臨床上發生逆轉，雖然形態學上沒有完全逆轉。

近些年來的臨床觀察表明[27]，診斷肝硬化后，當病因被消除或減少，肝硬化患者的臨床癥狀和體征會逐漸趨于消失，這意味著肝硬化在臨床上出現了逆轉，盡管相應的病理學逆轉程度不詳。隨著有效地抗病毒等病因治療，早期肝硬化可以逆轉這一觀點逐漸被臨床認可[28]。2000年Wanless等[29]檢查了52例肝移植患者的病變肝臟，總結了一系列組織病理學特點，從臨床上也同樣提出了“肝臟修復復合體”的概念，同時認為“不完全性間隔肝硬化”為肝硬化逆轉的結果而非肝硬化進展過程，并列舉了依據，直觀地反映了肝實質纖維區逆轉到正常的外觀過程，而且認為許多不完全性間隔肝硬化的例子可能就是肝硬化逆轉后的形態。

肝硬化診斷的“金標準”是大體形態學上肝臟表面可見彌漫性結節樣改變。在我們的臨床中，1例三次腹腔鏡下大體形態學檢查的乙型肝炎肝硬化代償期病例顯示：肝臟表面彌漫性小結節樣改變、致密粗大的纖維組織條索樣增生(2004年第1次)；經抗病毒及中藥抗肝纖維化治療后，肝臟表面結節消失至光滑、纖維組織也在變疏消散(2005年第2次、2009年第3次)。這說明在肝硬化的適當時期，采用適當的方法也是可以出現肝硬化的逆轉表現的。

3.3 我們的觀點 肝硬化逆轉是指肝硬化的疾病狀態向好的方向轉化或進展，好轉的視角分為病理形態和臨床表現兩個方面，針對前述肝硬化能否逆轉的觀點，為了減少爭議，統一認識，我們認為肝硬化逆轉應該引入廣義和狹義的概念。狹義的肝硬化逆轉概念是指肝硬化的特征性病理改變(大體形態學的結節或組織學的假小葉)的消失，應該伴有臨床癥狀和體征的消失，英文可借用“Reversal”。此種臨床病例報道目前少見。廣義的肝硬化逆轉概念既是指肝硬化的特征性病理改變的穩定或緩解、甚至消失(包含了狹義的肝硬化逆轉)；也指肝硬化患者臨床癥狀、體征及客觀檢測指標(包括血清學的血常規、生化、凝血時間、肝纖指標等；影像學的超聲、CT、MRI等)的穩定或好轉，英文可借用“Regression”，目前文獻報道肝硬化逆轉多數屬于此種現象。

因此，從上述概念出發，結合前述肝硬化可逆轉與不可逆轉的觀點及臨床實際情況，我們認為：從狹義角度講，肝硬化的逆轉還沒見到足夠的臨床依據；從廣義角度講，肝硬化的逆轉是肯定的、客觀存在的，除了現有肝硬化逆轉的臨床報道多屬此類外，在臨床及相關研究中也大量存在。對于狹義的肝硬化逆轉的病例，還需要時間和耐心去觀察和期待；對于廣義的肝硬化逆轉的病例，在臨床中已大量地存在，需要系統地、規范地從病理改變及臨床表現方面建立指標體系或模型去觀察和總結。引用狹義和廣義的肝硬化逆轉概念的意義及目的在于：有機地統一肝硬化逆轉的概念，減少相關工作的爭拗，明確努力方向，攜手同行、共筑未來。

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