防風通圣散對乙型肝炎慢加急性(亞急性)肝衰竭早期的臨床干預研究*

李建鴻 蔣開平 邱騰宇 莫小艾 任 健 郭文強

佛山市中醫院肝病科 (廣東 佛山， 528000)

慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)是肝衰竭的常見類型，尤其在乙型肝炎相關性肝衰竭中，更是占據較大比例。其病情兇險，如能有效阻止肝衰竭早期向中晚期進展，則可大大降低患者病死率。我科蔣開平教授診治該類患者時，在運用抗病毒、護肝等綜合治療手段的基礎上，創新使用中藥方劑防風通圣散治療乙型肝炎ACLF早期患者，臨床取得較為滿意效果，現總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析佛山市中醫院肝病科2015年1月至2016年4月住院的乙型肝炎ACLF早期患者53例。對照組19例，男14例，女5例；年齡(36.0±11.5)歲。觀察組34例，男26例，女8例，年齡(33.2±12.2)歲。兩組患者治療前在病程、病情、肝功能及凝血功能基線值方面比較，差異無顯著性意義(P>0. 05)。

1.2 診斷標準 患者有慢性乙型肝炎病史，肝衰竭診斷參照《肝衰竭診療指南》[1]中有關ACLF早期的診斷標準：在慢性肝病基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，表現為：①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；②黃疸進行性加深(血清總膽紅素(TBil)≥17.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血傾向，30%<凝血酶原活動度(PTA)≤40%；④未出現肝性腦病或明顯腹水。

1.3 排除標準 合并其他病毒性肝炎、藥物及酒精性肝損傷、遺傳代謝性、自身免疫性肝臟疾病、肝臟腫瘤者予以排除。

1.4 療效標準 根據《肝衰竭診療指南》及《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[2]，制定療效評定標準：①臨床治愈標準：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向臨床癥狀消失；黃疸消退，肝臟恢復正常大小；肝功能指標基本恢復正常,PTA恢復正常。②臨床好轉：乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉;黃疸明顯好轉；肝功能指標明顯好轉(TBil較原水平下降25%以上，ALT、AST較最高檢測值下降50%以上，或PTA>40%)。③無效：病情進展，肝衰竭進入中期或晚期；死亡；中途放棄治療。

1.5 治療方法 ①基礎治療：兩組患者均接受異甘草酸鎂注射液150mg/d(國藥準字H20051942，江蘇正大天晴藥業股份有限公司)、還原型谷胱甘肽注射液1.2g/d(國藥準字H19991068，重慶藥友制藥有限責任公司)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0g/d(國藥準字H20090408，Hospira S.P.A.)、白蛋白注射液10～20g/d、冰凍血漿400ml/d。臥床，補液以及對癥處理。

②抗病毒治療：兩組患者均接受恩替卡韋片(國藥準字H20052237，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5mg/次，1次/d。

③中藥治療：對照組患者未服用中藥。觀察組患者口服中藥煎劑防風通圣散(防風、大黃、芒硝、桔梗、川芎、黃芩、荊芥、麻黃各10g，梔子、白術、當歸、連翹各15g,石膏30g，滑石20g，薄荷、甘草各5g。1劑/d，煎汁300ml，分兩次服用，療程為兩周(早期)。

1.6 觀察指標及方法 檢測兩組患者治療前及治療1周、2周時肝功能，包括TBil、DBil 、血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(Alb)。凝血功能：包括凝血酶原時間(PT)、PTA。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效 兩組患者在觀察期內均無治愈病例。第1周好轉率，觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。第2周好轉率，觀察組仍優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者療效比較 [n(%)]

與對照組比較，△P<0. 05,△△P<0. 01

2.2 兩組患者治療前和治療各時段肝功能、凝血指標檢測結果見表2。

表2 兩組患者治療前和治療各時段肝功能及凝血指標檢測結果比較

與本組治療前比較，*P<0.05,**P<0.01;與對照組治療后同時段比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療結束3個月時臨床預后情況 兩組患者治療結束3個月時，隨訪發現觀察組患者臨床治愈較對照組更高。對照組患者放棄治療及死亡例數較觀察組更高。兩周觀察期結束后，因兩組患者處理措施均發生變化，臨床預后數據在統計學上無嚴格統計意義，但從3個月隨訪結果看，觀察組患者似乎有獲得更高治愈的趨勢。詳見表3。

表3 兩組患者3個月隨訪時療效比較 [n(%)]

與對照組比較，△P<0.05

4 討論

ACLF是肝衰竭中最為常見的類型，根據其臨床表現，中醫往往將其歸為“黃疸”進行論治。《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五》曰：“黃家所得，從濕得之”[3]，直接闡明黃疸的發生與“濕”密切相關，后世醫家在此基礎上，得出了“無濕不作疸”的結論。對于黃疸的治法，蔣開平教授在把握黃疸基本病機的基礎上，結合仲景《傷寒雜病論》之法，提出了以清熱利濕為主，汗、吐、下、和、溫、清、補、消八法兼備,臨床方能取得良效[4]。蔣開平教授根據多年臨床實踐，認為乙型肝炎ACLF發作時不僅有“身目黃染如橘皮，小便深黃似濃茶”的陽黃特征，更有寒熱不適、頭身困重、疲乏無力、口干口苦、惡心納差、脘腹脹滿、大便干結或粘滯不爽、舌紅苔黃或舌質淡紅苔黃白相兼而膩等系列見證，呈現一派濕熱疫毒蘊結之候，治療以“急為濕熱疫毒找出路”為要務。防風通圣散源自劉完素《宣明論方》[5]，由防風、大黃、芒硝、荊芥、麻黃、梔子、芍藥、連翹、甘草、桔梗、川芎、當歸、石膏、滑石、薄荷、黃芩、白術、生姜等十八味中藥組成，汗、清、下、補并用，具有表里雙解、前后分消之功，其補乃寓補養于散瀉之中，使祛邪而不傷正，為表里、氣血、三焦通治之劑[6]，故十分契合乙型肝炎ACLF的病機。蔣開平教授創新了“濕熱疫毒為黃之治，急為濕熱疫毒找出路，揚湯止沸、釜底抽薪并舉，防風通圣散堪當大任”的學術觀點。 本研究結果提示，使用防風通圣散可以更有效阻止乙型肝炎患者ACLF早期的病情進展。3個月后隨訪結果，也提示觀察組有獲得更高治愈的可能。其機制值得深入研究。通過復習文獻，現代醫學尚未開展防風通圣散治療肝衰竭的機理研究，但與防風通圣散組方近似的涼膈散[7](組成：芒硝、大黃、梔子、連翹、黃芩、甘草、薄荷、竹葉)已有實驗研究顯示：其對內毒素血癥小鼠的肝臟庫普弗細胞表面CD14表達上調以及SR表達下調有明顯的抑制作用，并能減輕內毒素所致的肝損傷[8]，而內毒素血癥恰恰在肝衰竭發病機理中占據了重要的地位。至于涼膈散與防風通圣散的密切關聯，清·王旭高早有精辟論述：“此即涼膈散變法，……。汗不傷表，下不傷里，名曰：‘通圣’，極言其用之效耳。此為表里、氣血、三焦通治之劑”[9]。因此，防風通圣散更有優勢，其治療乙型肝炎ACLF除可能通過減輕肝衰竭內毒素血癥及其危害而干預早期病情進展外，尚有其他作用機制需進一步研究證實。

《肝衰竭診療指南》指出：對于肝衰竭的療效評估，不僅著眼于好轉率，更重要的是進行生存率的評估。本研究主要限定防風通圣散對乙型肝炎ACLF早期(兩周)的干預效應，而該病如進展至中、晚期，累及下焦肝腎而傷陰、耗血、動風，則防風通圣散不再適宜，此時應根據具體病情調整治療方案。《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五》[3]言“黃疸之病，當以十八日為期，治之十日以上瘥，反劇為難治”，這是對黃疸病情預后做出的著名論斷。從臨床實踐上看，早期肝衰竭如果失治，病情進入中晚期，死亡率大大提高。這提示臨床上對于黃疸病應及早施治，最大限度縮短自然病程，避免病情惡化。就乙型肝炎ACLF而言，若能在早期(即兩周內)及時局限或逆轉病情，則患者生存幾率提高。防風通圣散開辟“揚湯止沸、釜底抽薪治黃疸”新路徑而有效干預乙型肝炎ACLF早期病情的發展，詮釋了中醫“異病同治”的精髓。

[1] 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組,中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南[J].中華肝臟病雜志,2013, 21(3):177-183.

[2] 孫傳興.臨床疾病診斷依據治愈好轉標準[M].北京:人民軍醫出版社,2002:169-171.

[3] 張仲景.金匱要略[M].北京:中醫古籍出版社,1997:43.

[4] 蔣開平.《金匱要略》黃疸病論治臨床解析[J].中華中醫藥學刊,2013,31(2):385-387.

[5] 劉完素.校正素問精要宣明論方[M].北京:中國醫藥科技出版社,2012:19-20.

[6] 顏正華.中藥學[M].第2版,北京:人民衛生出版社,2006:211-213.

[7] 陳承,裴宗原,陳師文.太平惠民和劑局方[M].沈陽:遼寧科學技術出版社,1997:60.

[8] 余林中,江愛達,陳育堯,等.涼膈散對內毒素血癥小鼠的肝臟庫普弗細胞CD14和清道夫受體表達的影響[J].中國中藥雜志.2006,31(3):220-223.

[9] 王旭高.王旭高醫書六種[M].上海:上?？茖W技術出版社,1965:50.