33例何首烏及其相關(guān)制劑致藥物性肝損傷臨床分析

王海珍 李秀惠

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科 (北京, 100069)

何首烏亦曰馬肝石[1]。近年來(lái)對(duì)何首烏肝毒性的報(bào)道呈上升趨勢(shì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明何首烏中蒽醌類(lèi)物質(zhì)大黃素的藥理毒性[2～4]。本研究回顧性分析2016年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的33例何首烏及其相關(guān)制劑致藥物性肝損傷(DILI)患者的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)，以期指導(dǎo)何首烏及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 2016年1月至2016年12月在我院住院診斷為DILI且發(fā)病前存在何首烏及其相關(guān)制劑應(yīng)用史的33例患者。男13例，女20例；年齡17～86歲，平均(45.3±17.6)歲；應(yīng)用何首烏單品6例，復(fù)方制劑及中成藥27例；病程為急性25例，慢性8例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[5～7]。具體診斷為：①肝功能異常前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史，生化指標(biāo)：ALT≥5×ULN(正常值上限)；或者ALP≥2×ULN；或者ALT≥3×ULN且TBiL≥2×ULN；②排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因：病毒性、酒精、免疫、遺傳代謝、膽管、血管等；③RUCAM評(píng)分[8]≥3分；④排除聯(lián)合應(yīng)用中明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥；⑤能夠獲得并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料；⑥能夠鑒定中草藥基原，排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染；⑦檢測(cè)出體內(nèi)中草藥特征代謝物；⑧發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件；⑨檢測(cè)出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。疑似診斷：①+②+③；臨床診斷：疑似診斷 +④+⑤(或⑥或⑦)；確定診斷：疑似診斷+⑧，或者臨床診斷+⑨。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為DILI的患者且發(fā)病前存在何首烏及其制劑應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在其他肝損傷相關(guān)性疾病的患者，如病毒性、酒精性、免疫性、膽管性等原因。

1.4 臨床分型及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 采用醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)[9，10]。①肝細(xì)胞型：ALT>2ULN或ALT/ALP(R)≥5；②膽汁瘀積型：ALP>2ULN或R≤2;③混合型:ALT和ALP均>2ULN，R介于2～5之間。急性肝損傷：酶活性升高不超過(guò)6個(gè)月。慢性肝損傷：酶活性升高>6個(gè)月或再次出現(xiàn)肝損傷。RUCAM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):①極可能相關(guān)：>8分；②很可能相關(guān)：6～8分；③可能相關(guān)：3～5分；④可能不相關(guān)：1～2分；⑤無(wú)關(guān)：≤0分。

1.5 研究方法 采用回顧性研究方法，收集患者性別、年齡、過(guò)敏史、既往史、用藥史、臨床癥狀、生化指標(biāo)、肝組織病理表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等臨床資料，并對(duì)其進(jìn)行肝細(xì)胞分型及RUCAM評(píng)分。

1.6 預(yù)后判斷[11]①治愈：臨床診斷及體征完全消失，血清生化指標(biāo)恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，血清生化指標(biāo)<2ULN；③未愈：臨床癥狀及體征無(wú)改善，血清生化學(xué)指標(biāo)改善不明顯或病情加重；④死亡。

2 結(jié)果

2.1 分級(jí)診斷及治療結(jié)果 應(yīng)用中草藥損傷相關(guān)指南的分級(jí)診斷結(jié)果：疑似診斷9例，臨床診斷20例，明確診斷3例。治愈9例(27.27%)，好轉(zhuǎn)19例(57.28%)，無(wú)效3例(9.09%)，加重1例(3.03%)，死亡1例(3.03%)。

2.2 主要基礎(chǔ)疾病及用藥史 27例(81.82%)患者發(fā)病前用藥原因均為治療其主要基礎(chǔ)疾病，其中治療脫發(fā)、白發(fā)9例(27.27%)，心血管疾病及高血壓各4例(12.12%)，皮膚病、高脂血癥、失眠、甲狀腺功能異常、消化系統(tǒng)疾病各2例(6.06%)，無(wú)基礎(chǔ)病的患者6例(18.18%)?？勺匪葜谐伤幖氨＝∑匪幤访褐委熋摪l(fā)白發(fā)的精烏膠囊、養(yǎng)血生發(fā)膠囊；治療心血管疾病的心元膠囊、穩(wěn)心膠囊、心榮膠囊；治療高血壓的天麻鉤藤顆粒；治療皮膚病的潤(rùn)燥止癢膠囊；治療失眠的復(fù)方蓯蓉益智顆粒、安神補(bǔ)腦液、百樂(lè)眠；治療高血脂的降脂靈分散片及保健用藥鴻茅藥酒、三棵草等。 應(yīng)用中藥復(fù)方飲片的病例均無(wú)法收集到原中藥配伍方。

2.3 臨床癥狀 33例患者中多以出現(xiàn)黃疸相關(guān)癥狀前來(lái)就診，以小便黃27例(81.82%)，鞏膜黃染21例(63.64%)，厭油20例(60.61%)，乏力17例(51.52%)，惡心嘔吐14例(42.42%)，皮膚黃染例10例(30.30%)，納差9例(27.27%)，腹脹腹痛8例(24.24%)，皮膚瘙癢及皮疹7例(21.21%)，灰白便3例(9．09%)。

2.4 生化指標(biāo)及病理檢測(cè)情況 33例患者肝功能不同程度升高，其中TBil升高27例(81.82%)，Alb降低8例(24.24%)，INR升高5例(15.15%)。對(duì)生化指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析得出：ALT(905.81±841.89)U/L、AST(662.03±517.27)U/L、ALP(162.76±85.46)U/L、 GGT(195.92±159.27)U/L、TBil(164.62±145.33)umol/L、Alb(37.71±5.67)g/L，INR(1.1973±0.38)。33例患者有10例行肝組織活檢術(shù)，均可見(jiàn)匯管區(qū)不同程度擴(kuò)大及大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；病理結(jié)果：輕度小葉性肝炎1例(10.0%)，輕～中度小葉性肝炎4例(40.0%)，中度小葉性肝炎5例(50.0%)。

2.5 影響因素分析 見(jiàn)表1。

表1 影響因素與治療結(jié)果的相關(guān)性 [n(%)]

2.6 相關(guān)生化指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性 見(jiàn)表2。

表2 生化指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性分析

3討論

筆者發(fā)現(xiàn)何首烏及相關(guān)制劑的使用原因多以生發(fā)烏發(fā)、心血管疾病、皮膚病為主。何首烏單品與復(fù)方制劑對(duì)肝損傷后的轉(zhuǎn)歸沒(méi)有明顯差異，在研究中由于具體用藥信息缺失，藥物用法劑量不夠完善，不排除其轉(zhuǎn)歸與藥物用量及配伍相關(guān)。其次，大多數(shù)中成藥成分復(fù)雜，加上偽劣藥品的監(jiān)管不嚴(yán)，使中藥致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)居高不下。另外，對(duì)于很多添加中藥的保健品[12]，其安全性容易被大眾忽視。這些無(wú)疑是DILI病例數(shù)量攀升的原因。

本研究的病例多為急性發(fā)作，以黃疸表現(xiàn)為主要就診原因，肝損傷嚴(yán)重程度較明顯，33例病例RUCAM評(píng)分均大于6分，表明何首烏相關(guān)DILI易被診斷；同文獻(xiàn)相比，本研究中患者ALT、ALP、TBil的均值相對(duì)較高，TBil、INR、GGT、Alb與轉(zhuǎn)歸預(yù)后顯著相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)研究也提出：何首烏致肝損傷相關(guān)生化指標(biāo)主要有血清 ALT、GGT及 CHE、TP、IgG[13、14]。

除外生化指標(biāo)，也有研究推論何首烏肝毒性可能與特異體質(zhì)顯著相關(guān)[15]。因此，不除外何首烏較其他藥物致肝損傷作用機(jī)理的嚴(yán)重性及特異性，還需要進(jìn)一步研究支持。病理方面，既往有文獻(xiàn)報(bào)道DILI的病理與自身免疫性肝病(AIH)不易區(qū)別，特別是高滴度的ANA陽(yáng)性的病例，早期不易與AIH區(qū)分，部分DILI患者可出現(xiàn)自身免疫現(xiàn)象[16，17]，本研究中病理結(jié)果主要表現(xiàn)為炎細(xì)胞浸潤(rùn)后導(dǎo)致的輕、中度肝炎表現(xiàn)，病理診斷明確，而本研究中有2例ANA陽(yáng)性患者出現(xiàn)病情加重，占總ANA陽(yáng)性患者的25%，占總未愈患者的40%，因此本研究不除外其預(yù)后與特異質(zhì)體質(zhì)的相關(guān)性。另外，DILI發(fā)病機(jī)制的研究分為藥物對(duì)肝臟的直接打擊及引起免疫介導(dǎo)失衡，免疫耐受打破、單克隆抗體所致免疫介導(dǎo)性疾病[18，19]是藥物所致DILI重要肝損傷途徑，為其損傷的特異體質(zhì)的相關(guān)性提供證據(jù)。

何首烏具有雙重性成分，降脂保肝是何首烏主要的藥理作用，二苯乙烯苷為保肝降脂主要活性成分；蒽醌類(lèi)成分為何首烏中具有毒性的成分[20]。因此，對(duì)何首烏的認(rèn)識(shí)不能僅局限其肝毒性，在臨床應(yīng)用中需要將其藥理作用及不良反應(yīng)綜合考慮，在減少藥理毒性的同時(shí)發(fā)揮其最大的治療效應(yīng)。

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